Caractérisation de modèles Alzheimer de C. elegans transgéniques, exprimant la protéine Tau humaine dans leurs motoneurones GABAergiques

Abstract

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative déterminée par deux caractéristiques : les plaques extracellulaires composées d’amyloïde-β et l’accumulation intracellulaire de tau hyperphosphorylée, appelée enchevêtrements neurofibrillaires. Malgré le nombre important d’études, la nature de la toxicité des espèces tau hyperphosphorylée et hypophosphorylée reste mal connue. Notre projet de recherche vise à caractériser quel état de phosphorylation de la tau contribue le plus à la toxicité neuronale ainsi que d’identifier les mécanismes sous-jacents. Pour répondre à ces objectifs, nous avons généré des modèles transgéniques de C. elegans exprimant soit une tau hyperphosphorylée humaine (12 glutamates pour mimer l’hyperphosphorylation de la tau trouvée chez des patients Alzheimer), une tau sauvage, ou une tau hypophosphorylée (12 alanines pour mimer l’hypophosphorylation), dans les motoneurones GABAergiques. Ensuite, pour caractériser nos modèles, nous avons mesuré leur comportement principalement avec des tests de locomotion en utilisant le logiciel WormLab. Nos résultats ont montré que la tau phosphorylée est l’espèce la plus toxique car la souche hyperP a montré une perturbation du système locomoteur se traduisant par une neurodégénérescence ainsi que des problèmes développementaux (longueur des vers). Puis nous avons testé certains médicaments utilisés dans des modèles de tauopathies, afin d’identifier des voies biologiques impliquées dans la toxicité de la tau hyperphosphorylée. Pour conclure, nos modèles vont être des outils utiles pour identifier des modificateurs génétiques et pharmacologiques dans la toxicité de la tau.

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by two hallmarks: extracellular plaques composed of amyloid-β (Aβ) deposits and intraneuronal accumulation of hyper and abnormal phosphorylated tau, also called neurofibrillary tangles (NFT). Despite many decades of research, the nature hypophosphorylated or hyperphosphorylated Tau toxicity remains ill understood. Our research project aims to characterize which state of Tau phosphorylation contributes to neuronal toxicity and identify the underlying mechanisms. To assess these objectives, we generated transgenic C. elegans models expressing either a human hyperphosphorylated tau (incorporation of 12 glutamate residues to mimic Tau hyperphosphorylation found in AD’s patients) human wild type Tau, or a human hypophosphorylated tau (incorporation of 12 alanine residues to mimic Tau hypophosphorylation) in the GABAergic motoneurons. Then, to characterize our models, we measured their behavior mainly with locomotion’s test using WormLab software. Our results showed that hyperphosphorylation of tau is the most toxic species for our models because hyperP strain showed an impair in the locomotor system translating into neurodegeneration, as well as developmental problems such as worm length. Then we tested some drugs used in taupathies C. elegans models to see if we could identify some biological pathways implicated in the toxicity. To conclude, our models may be a useful tool to identify genetic and pharmacological modifiers of tau toxicity.