Characterizing retrotransposon activities in IDH Wild-Type Glioblastoma by single-cell RNA-seq

Abstract

Le glioblastome (GBM) est l’une des tumeurs les plus avancées et les plus agressives à se développer dans les tissus gliaux du cerveau adulte. Après le diagnostic, les patients atteints de GBM survivent environ un an. De plus, les efforts visant à améliorer les options thérapeutiques et la survie des patients ont été peu nombreux. L’une des premières hypothèses proposées était que la présence de cellules souches cancéreuses favorisait la croissance, le maintien et l’invasion des cellules tumorales dans les tissus sains. Selon les chercheurs, ces cellules hétérogènes échappent à la chimiothérapie et à la radiothérapie pour donner naissance à de nouvelles tumeurs potentiellement plus agressives. Cependant, des efforts supplémentaires sont nécessaires pour mieux cibler les cellules souches cancéreuses afin de développer des plans de traitement personnalisés. Les rétrotransposons sont des éléments génétiques répétitifs parasites qui s’insèrent dans le génome de l’hôte par un mécanisme de copier-coller. Ils modifient et régulent l’expression des gènes par l’insertion de nouveaux promoteurs et la perturbation des gènes codants par mutagenèse insertionnelle. Leurs intermédiaires ARN conduisent également à l’activation des réponses immunitaires dans les cancers. Bien que leur rôle dans le développement embryonnaire, le mosaïcisme neuronal et les tumeurs endothéliales ait été bien supporté, leur rôle dans les GBMs était mal compris. Ce mémoire rapporte des observations sur l’expression différentielle de gènes codants et de rétrotransposons dans les GBMs grâce à l’analyse des transcriptomes de rétrotransposons de cellules uniques de neuf échantillons de GBMs et de 13 échantillons de corticaux sains. Contrairement à nos attentes, nous avons constaté que les cellules hypoxiques et les oligodendrocytes présentaient le plus grand nombre de LINE et de SINES surexprimés. De plus, une expression élevée de SVA-D a été observée dans les cellules anormalement prolifiques, ce qui n’avait été observé auparavant que lorsque les lignées cellulaires de GBM étaient traitées avec des agents épigénétiques. Dans l’ensemble, les preuves suggérant que l’expression des rétrotransposons contribuait aux sous-types de GBM agressifs étaient limitées, mais ils pourraient plutôt être impliqués dans la biologie des sous-types de GBM à progéniteurs neuronaux par le biais d’une lignée d’oligodendrocytes. Nous espérons que cette étude exploratoire permettra de mieux comprendre comment les éléments répétés peuvent contribuer à notre compréhension de cette tumeur cérébrale mortelle et suggérer des cibles thérapeutiques potentielles. Glioblastoma (GBM) is one of the most aggressive and late stage tumours to develop in glial tissues of the adult brain. Upon diagnosis, GBM patients survive for about one year and efforts to improve treatments options and patient survival have been limited. One proposed hypothesis was that the presence of cancer stem cells supported tumour growth, maintenance and invasion of GBM. These heterogeneous cells were thought to evade chemotherapy and radiotherapy to seed new and potentially more aggressive tumours. However, more effort is needed to better target cancer stem cells for the development of patient-specific treatment plans. Retrotransposons are parasitic repetitive genetic elements that insert themselves throughout the host genome via a copy-and-paste mechanism. They modify and regulate gene expression through the insertion of new promoters and disruption of coding genes by insertional mutagenesis. Their RNA intermediates also lead to the activation of immune responses in cancers. Although their role in embryonic development, neural mosaicism and endothelial-based cancers were well supported, their role in GBM was poorly understood. This memoir reports differentially expressed coding genes and retrotransposons in GBM through the analysis of single cell retrotransposon transcriptomes of nine GBM and 13 healthy brain cortex samples. Contrary to our expectations, we found that hypoxic cells and oligodendrocytes had the most number of overexpressed LINEs and SINES. In addition, elevated SVA-D expression was found in abnormally proliferating cells which was previously only observed when GBM cells were treated with epigenetic agents. Overall, evidence that suggested retrotransposon expression contributed to aggressive GBM subtypes was limited, however, they may instead be involved in the biology of neuroglial progenitor-like GBM subtypes through an oligodendrocyte lineage. We hope this exploratory study sheds some light on how repeat elements may contribute to our understanding of this deadly brain tumour and suggest potential therapeutic targets.