Potential role of A2B Adenosine receptor in proliferation and metastasis of pancreatic cancer cells

Abstract

Résumé Le cancer du pancréas est un type de cancer mortel au Canada avec de faibles taux de survie. Lorsqu'il se propage, on parle de cancer du pancréas métastatique, qui est généralement détecté tardivement et dont le taux de mortalité est élevé. La chirurgie est souvent inefficace en raison d'un manque d'indications cliniques, de complications lors de la chirurgie et de la réapparition de métastases. Les mécanismes moléculaires responsables de la propagation ne sont toujours pas compris et la résistance aux thérapies anti-tumorales aggrave le pronostic. L'adénosine est un nucléoside présent naturellement dans le corps, et il a été découvert qu'il a à la fois des effets pro-tumorigènes et anti-tumorigènes. Son effet dépend des récepteurs engagés par les différents types de cellules. L'adénosine est produite dans le microenvironnement tumoral par divers mécanismes, notamment la biosynthèse de novo des purines et la dégradation de l'ATP extracellulaire par les ectonucléotidases CD39 et CD73. L'adénosine est une substance clé dans le métabolisme énergétique de nombreuses cellules, y compris les cellules cancéreuses. L'effet immunosuppresseur des récepteurs de l'adénosine, A2BR, sur différents types de cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral (TME) est bien connu, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre ses effets sur les cellules cancéreuses. Dans certains types de cancers, tels que les cancers gastriques, les cancers du sein et les cancers de la prostate, une expression ou une activation élevée du récepteur A2B a été associée à davantage de métastases et à un mauvais pronostic. Cependant, l'effet de l'A2BR sur le cancer du pancréas n'a pas été étudié. Dans cette étude, nous avons testé les effets potentiels de l'A2BR dans le PDAC en examinant les effets in vitro et in vivo des cellules PDAC déficientes en A2BR et l'inhibition pharmacologique de ce récepteur sur la prolifération et les métastases des cellules cancéreuses pancréatiques. Mon travail a démontré que l’inhibition de l’A2BR peut affecter la prolifération, le caractère invasif et les métastases des cellules cancéreuses PDAC (PANC-1). Et nous pouvons conclure que les antagonistes A2BR qui sont en phase clinique peuvent potentiellement être considérés comme des traitements contre le cancer PDAC, seuls ou en combinaison avec d’autres options de traitement. Abstract Pancreatic cancer is a deadly type of cancer in Canada with low survival rates. When it spreads, it's called metastatic pancreatic cancer, which is usually detected late and has a high fatality rate. Surgery is often ineffective due to a lack of clinical indications, complications during surgery, and reappearance of metastases. The molecular mechanisms that cause spread are still not understood, and resistance to anti-tumour therapies worsens the prognosis. Adenosine is a nucleoside found naturally in the body, and it has been discovered to have both pro-tumorigenic and anti-tumorigenic effects. Its effect is determined by the engaged receptors, A1, A2A, A2B, and A3, and the involved cell types. Adenosine is produced from the ATP released by cancer cells that are dying. In the tumor environment, which is a complex ecosystem surrounding a tumor, composed of cancer cells, stromal tissue and the extracellular matrix, CD39/CD73 enzyme axis breaks down adenosine. This process is associated with the development of an immunosuppressed environment that supports the growth of cancer cells (1). Adenosine is a key substance in energy metabolism in many cells, including cancer cells. The immune-suppressing effect of adenosine receptor A2B on different types of immune cells in the tumor microenvironment (TME) is well-known, but further research is needed to understand its effects on cancer cells. In some types of cancers, such as gastric cancers, breast cancers, and prostate cancers, high expression, or activation of the A2B receptor has been linked to more metastasis and poor prognosis. However, the effect of A2BR on pancreatic cancer has not been investigated. In this study, we examined the role of A2BR in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC), which is a highly aggressive lethal malignancy, by examining the in-vitro and in-vivo effects of the gene-targeted and pharmacological inhibition of the A2B receptor on the proliferation and metastasis of pancreatic cancer cells. My work demonstrated that A2BR inhibition can affect the proliferation, invasiveness, and metastasis of PDAC (PANC-1) cancer cells. Regarding the results of cell invasion (scratch wound cell migration and invasion assay and Boyden Chamber invasion assay) and cell proliferation tests (Incucyte) on PANC-1 cells and in-vivo (tumor growth and lung metastasis tests), We can conclude that A2BR antagonists which are in the clinical phase can potentially be considered as PDAC cancer treatments alone or in combination with other treatment options.