Using genetically modified Leishmania extracellular vesicles as a new treatment against miltefosine resistance
Thèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
Date de publication
Autrices et auteurs
Identifiant ORCID de l’auteur
Contributrices et contributeurs
Direction de recherche
Publié dans
Date de la Conférence
Lieu de la Conférence
Éditeur
Cycle d'études
Maîtrise / Master's
Programme
Affiliation
Mots-clés
- Leishmania infantum
- Résistance aux médicaments
- MT-Ros3 Transport Complex
- Miltéfosine
- Vésicules Extracellulaires (VEs)
- Re-sensibilisation
- Complexe de Transport MT-Ros3
- Drug Resistance
- Miltefosine
- Extracellular Vesicles (EVs)
- Resensitization
Organisme subventionnaire
Résumé
Résumé
La leishmaniose est une maladie zoonotique vectorielle, causée par le parasite protozoaire
Leishmania, affectant des millions de personnes dans le monde. Il n'existe pas de vaccin pour la
forme humaine, et les médicaments actuels, y compris la miltéfosine (MF), rencontrent une
résistance croissante. Des découvertes récentes montrent que les vésicules extracellulaires (VEs)
de Leishmania contribuent à la propagation des gènes de résistance aux médicaments in vitro. Il
est donc crucial d'explorer de nouvelles méthodes pour lutter contre cette résistance,
notamment à la MF.
Nous avons étudié la capacité de Leishmania génétiquement sensibilisée, par la surexpression du
complexe de transport d'internalisation de la MF (MT-Ros3), à produire des VEs et à moduler la
sensibilité du parasite après un contact in vitro. La co-inoculation de parasites et de VEs de
différentes souches a été évaluée à travers quatre approches différentes. Les analyses
physiologique, protéomique et génomique des VEs ont caractérisé leur profil et guidé
l'interprétation de la sensibilité aux médicaments.
Les résultats montrent que les VEs sensibilisent la souche résistante (Li MF200.5) à la MF après
un contact in vitro, surtout lorsqu'elles sont produites et transférées physiologiquement via la
méthode Membrane semi-perméable. Ainsi, lorsque les VEs sont pré-incubées avec la MF
pendant 3 jours, la sensibilité au médicament augmente significativement. Nous démontrons,
pour la première fois, le rôle de "cheval de Troie" des VEs dans la réduction de la résistance à la
MF, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles stratégies pour combattre la résistance aux médicaments
chez Leishmania et d'autres microorganismes.
Leishmaniasis is a vector-borne zoonotic disease caused by the protozoan parasite Leishmania, affecting millions of people worldwide. There is no vaccine for the human form, and current drugs, including miltefosine (MF), are facing increasing resistance. Recent discoveries show that Leishmania extracellular vesicles (EVs) contribute to the spread of drug resistance genes in vitro. Therefore, it is crucial to explore new methods to combat this resistance, particularly to MF. We studied the ability of genetically sensitized Leishmania, through the overexpression of the MF internalization transport complex (MT-Ros3), to produce EVs and modulate the parasite's sensitivity after in vitro contact. The co-inoculation of parasites and EVs from different strains was evaluated through four different approaches. Physiological, proteomic, and genomic analyses of the EVs characterized their profile and guided the interpretation of drug sensitivity. The results show that EVs sensitize the resistant strain (Li MF200.5) to MF after in vitro contact, especially when they are produced and transferred physiologically via the Transwell method, a method involving the passage of EVs through a semi-permeable membrane. Additionally, when EVs are pre-incubated with MF for 3 days, sensitivity to the drug significantly increases. For the first time, we demonstrate the "Trojan horse" role of EVs in reducing MF resistance, thus paving the way for new strategies to combat drug resistance in Leishmania and other microorganisms.
Leishmaniasis is a vector-borne zoonotic disease caused by the protozoan parasite Leishmania, affecting millions of people worldwide. There is no vaccine for the human form, and current drugs, including miltefosine (MF), are facing increasing resistance. Recent discoveries show that Leishmania extracellular vesicles (EVs) contribute to the spread of drug resistance genes in vitro. Therefore, it is crucial to explore new methods to combat this resistance, particularly to MF. We studied the ability of genetically sensitized Leishmania, through the overexpression of the MF internalization transport complex (MT-Ros3), to produce EVs and modulate the parasite's sensitivity after in vitro contact. The co-inoculation of parasites and EVs from different strains was evaluated through four different approaches. Physiological, proteomic, and genomic analyses of the EVs characterized their profile and guided the interpretation of drug sensitivity. The results show that EVs sensitize the resistant strain (Li MF200.5) to MF after in vitro contact, especially when they are produced and transferred physiologically via the Transwell method, a method involving the passage of EVs through a semi-permeable membrane. Additionally, when EVs are pre-incubated with MF for 3 days, sensitivity to the drug significantly increases. For the first time, we demonstrate the "Trojan horse" role of EVs in reducing MF resistance, thus paving the way for new strategies to combat drug resistance in Leishmania and other microorganisms.
Table des matières
Notes
Notes
Autre version linguistique
Ensemble de données lié
Licence
Approbation
Évaluation
Complété par
Référencé par
Ce document diffusé sur Papyrus est la propriété exclusive des titulaires des droits d'auteur et est protégé par la Loi sur le droit d'auteur (L.R.C. (1985), ch. C-42). Sauf si le document est diffusé sous une licence Creative Commons, il ne peut être utilisé que dans le cadre d'une utilisation équitable et non commerciale comme le prévoit la Loi (i.e. à des fins d'étude privée ou de recherche, de critique ou de compte-rendu). Pour toute autre utilisation, une autorisation écrite des titulaires des droits d'auteur sera nécessaire.