Impacts fonctionnels des polymorphismes dans les promoteurs des gènes de l’apoptose

Abstract

La susceptibilité ou la résistance aux cancers peuvent impliquer plusieurs mécanismes, incluant l’apoptose, la croissance cellulaire et la différenciation, la réplication et la réparation de l’ADN. Mon projet porte plus particulièrement sur l’apoptose. Une dérégulation dans les voies d’activation de l’apoptose entraîne une accumulation de cellules déréglées, créant ainsi un environnement propice à l’instabilité génétique et au développement du cancer. Comme l’apoptose est une voie biologique hautement régulée, nous proposons l’hypothèse que des polymorphismes « fonctionnels » dans les régions de régulations des gènes (rSNPs) perturberaient cette voie à cause de taux variables de transcrits et des protéines correspondantes dû à la modification des sites de reconnaissances des facteurs de transcription. Les principaux objectifs de mon projet sont : (i) identifier les SNPs présents dans la région promotrice des gènes d’apoptose; (ii) déterminer les haplotypes de promoteurs les plus fréquents présents dans la population générale; (rHaps) (iii) vérifier leurs impacts fonctionnels sur l’expression génique par des essais in vitro (gène rapporteur et retard sur gel). Cette étude permettra d’identifier des rSNPs et rHaps ayant un impact sur le niveau d’expression des gènes d’apoptose, au moins dans un contexte in vitro. Ces différences alléliques au niveau de l’expression de ces gènes d’apoptose pourraient contribuer à la susceptibilité interindividuelle de développer un cancer. Cancer susceptibility can involve many different mechanisms, including apoptosis, cell growth, cell differentiation, DNA replication and DNA repair. My project focuses on the apoptosis pathway. Decreased apoptosis level can lead to the accumulation of dysregulated cells, creating a favourable environment for genetic instability and tumorigenesis. Since apoptosis is a highly regulated pathway, the hypothesis of this project is that functional polymorphisms (rSNPs) in the regulatory regions of apoptosis genes such as promoters could create or disrupt transcription factor binding sites and modify their transcription levels. The main objectives of my project are: (i) Identify rSNPs in promoter regions of apoptosis genes; (ii) Calculate the frequent promoter haplotypes (rHaps) in general population; (iii) Validate their functional impact on gene expression with in vitro assays (gene reporter and gel shift). This study will allow identification of rSNPs and rHaps that could influence apoptosis gene expression levels, at least in the in vitro context. These allelic differences of expression in apoptosis genes could contribute to interindividual cancer susceptibility.