Molecular mechanisms underlying insulin-mediated retinal ganglion cell dendrite regeneration during glaucoma
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Doctorat / Doctoral
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Mots-clés
- Glaucoma
- Insulin
- Dendrites
- Ilets of Langerhans
- Retinal ganglion cells
- Cellules ganglionnaire de la rétine
- Glaucome
- Insuline
- Régénération
- Ilots de Langerhans
Organisme subventionnaire
Résumé
Résumé
Le glaucome, principale cause de cécité irréversible dans le monde, affecte les cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) et conduit à leur mort. La pathophysiologie exacte du glaucome n’est pas connue, et aucun traitement curatif n'a été développé. Une pression intraoculaire élevée (PIO) est le principal facteur de risque de glaucome et le seul modifiable. Les traitements actuels se concentrent uniquement sur la réduction de la PIO, ce qui ne fait que ralentir la progression de la maladie sans la guérir. De plus, certains patients atteints de glaucome n'ont pas une PIO élevée, les laissant sans options de traitement efficaces. Par conséquent, il est crucial de trouver un traitement efficace pour cette maladie. Cette étude se concentre sur les changements précoces qui se produisent avant la mort cellulaire. Les recherches ont montré que la pathologie dendritique et synaptique précède la mort neuronale dans de nombreuses maladies neurodégénératives, incluant le glaucome. Divers modèles de glaucome et des analyses de tissus humains post-mortem soutiennent cette observation. Les dendrites et les synapses sont des structures essentielles pour la communication neuronale et la transmission de l'information visuelle. Nos recherches précédentes ont démontré que l'administration d'insuline après une lésion du nerf optique, après rétraction dendritique et perte de synapses, conduit à la régénération des dendrites et des synapses des CGR ainsi qu'à la restauration de leur fonction. Cependant, il reste inconnu si l'insuline favorise la régénération des dendrites et des synapses des CGR pendant les dommages causés par l'hypertension oculaire (HTO). L'hypothèse principale de cette thèse est que l'insuline favorise la régénération des dendrites et des synapses des CGR pendant le glaucome, conduisant à une restauration fonctionnelle et visuelle. De plus, nous posons que l'identification des voies moléculaires impliquées dans ce processus de régénération pourrait révéler de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives. IV Pour tester notre hypothèse, nous avons d'abord induit le glaucome chez des souris en injectant des microbilles magnétiques dans la chambre antérieure de l'oeil, une procédure qui bloque la circulation de l'humeur aqueuse, provoquant de l’HTO, et entraîne la mort des CGR. Nos données démontrent que des gouttes oculaires quotidiennes d'insuline ont favorisé la régénération des dendrites et des synapses des CGR, restaurant leur longueur, leur complexité, et leur densité synaptique à des niveaux comparables à ceux des controls. De plus, l'insuline a promu une survie robuste des CGR et a restauré la fonction visuelle. L'effet pro-régénératif de l'insuline a été déclenché par l'activation de la voie mTOR (mammalian target of rapamycin). Plus précisément, nous avons identifié S6K, un effecteur en aval du complexe mTORC1 (mTOR complexe 1), et SIN1, une protéine composante du mTORC2, comme essentiels pour ce processus. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons exploré le potentiel de la transplantation d'îlots de Langerhans (IL), qui contiennent des cellules bêta sécrétrices d'insuline, dans la chambre antérieure de l'oeil pendant l’HTO. Nous avons démontré que les IL forment des colonies discrètes sur l'iris et sécrètent de l'insuline après transplantation sans affecter la glycémie systémique. De plus, nous montrons que les transplants d'IL protègent les dendrites des CGR de la rétraction, améliorent les réponses calciques aux stimuli lumineux, et préservent l'acuité visuelle lors des dommages induits par l'HTO. Pris ensemble, les résultats de cette thèse révèlent un puissant effet de l'insuline dans la régénération et la neuroprotection des CGR pendant les dommages glaucomateux, offrant ainsi une modalité de traitement potentielle pour les patients atteints de glaucome.
Glaucoma, the leading cause of irreversible blindness worldwide, affects retinal ganglion cells (RGCs) and ultimately leads to their death. The exact pathophysiology of glaucoma remains unclear, and no effective cure has been developed. High intraocular pressure (IOP) is the primary risk factor for glaucoma and the only modifiable one. Current treatments focus solely on reducing IOP, which only slows disease progression rather than curing it. Moreover, some glaucoma patients do not exhibit high IOP, leaving them without effective treatment options. Consequently, finding an effective treatment for this disease is crucial. This study focuses on early changes that occur prior to cell death. Research has shown that dendritic and synaptic pathology precede neuronal death in many neurodegenerative diseases, including glaucoma. Various glaucoma models and post-mortem human tissue analyses support this observation. Dendrites and synapses are essential structures for neuronal communication and visual information transmission. Our previous research demonstrated that administering insulin following optic nerve injury, after dendritic retraction and synapse loss occurred, led to the regeneration of RGC dendrites and synapses as well as the restoration of their function. However, it remains unknown whether insulin promotes RGC dendrite and synapse regeneration during ocular hypertension (OHT) damage. The principal hypothesis of this thesis is that insulin promotes RGC dendrite and synapse regeneration during glaucoma, leading to functional and visual restoration. Furthermore, we posit that identifying the molecular pathways involved in this regeneration process could uncover new therapeutic strategies for neurodegenerative diseases. To test our hypothesis, we first induced glaucoma in mice by injecting magnetic microbeads into the anterior chamber of the eye, a procedure that leads to aqueous humor outflow blockade, OHT, and RGC death. Our data demonstrate that daily insulin eyedrops promoted RGC dendrite and synapse I I regeneration, restoring their length, complexity, and synaptic density to levels comparable to shamtreated eyes. Furthermore, insulin promoted robust RGC survival and restored visual function. The pro-regenerative effect of insulin was driven by activation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. Specifically, we identified S6K, a downstream effector of mTOR complex 1 (mTORC1), and SIN1, a protein component of mTORC2, as essential for this process. In the second part of this thesis, we explored the potential of transplanting islets of Langerhans (IL), which contain insulin-secreting beta cells, into the anterior chamber of the eye during OHT. We demonstrate that IL form discrete colonies on the iris and secrete insulin after transplantation without affecting systemic glycemia. Furthermore, we show that IL transplants protect RGC dendrites from retraction, improve calcium responses to light stimuli, and preserve visual acuity during OHT-induced damage. Taken together, the findings in this thesis reveal a powerful effect of insulin in the regeneration and neuroprotection of RGCs during glaucomatous damage providing a potential treatment modality for glaucoma patients.
Glaucoma, the leading cause of irreversible blindness worldwide, affects retinal ganglion cells (RGCs) and ultimately leads to their death. The exact pathophysiology of glaucoma remains unclear, and no effective cure has been developed. High intraocular pressure (IOP) is the primary risk factor for glaucoma and the only modifiable one. Current treatments focus solely on reducing IOP, which only slows disease progression rather than curing it. Moreover, some glaucoma patients do not exhibit high IOP, leaving them without effective treatment options. Consequently, finding an effective treatment for this disease is crucial. This study focuses on early changes that occur prior to cell death. Research has shown that dendritic and synaptic pathology precede neuronal death in many neurodegenerative diseases, including glaucoma. Various glaucoma models and post-mortem human tissue analyses support this observation. Dendrites and synapses are essential structures for neuronal communication and visual information transmission. Our previous research demonstrated that administering insulin following optic nerve injury, after dendritic retraction and synapse loss occurred, led to the regeneration of RGC dendrites and synapses as well as the restoration of their function. However, it remains unknown whether insulin promotes RGC dendrite and synapse regeneration during ocular hypertension (OHT) damage. The principal hypothesis of this thesis is that insulin promotes RGC dendrite and synapse regeneration during glaucoma, leading to functional and visual restoration. Furthermore, we posit that identifying the molecular pathways involved in this regeneration process could uncover new therapeutic strategies for neurodegenerative diseases. To test our hypothesis, we first induced glaucoma in mice by injecting magnetic microbeads into the anterior chamber of the eye, a procedure that leads to aqueous humor outflow blockade, OHT, and RGC death. Our data demonstrate that daily insulin eyedrops promoted RGC dendrite and synapse I I regeneration, restoring their length, complexity, and synaptic density to levels comparable to shamtreated eyes. Furthermore, insulin promoted robust RGC survival and restored visual function. The pro-regenerative effect of insulin was driven by activation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. Specifically, we identified S6K, a downstream effector of mTOR complex 1 (mTORC1), and SIN1, a protein component of mTORC2, as essential for this process. In the second part of this thesis, we explored the potential of transplanting islets of Langerhans (IL), which contain insulin-secreting beta cells, into the anterior chamber of the eye during OHT. We demonstrate that IL form discrete colonies on the iris and secrete insulin after transplantation without affecting systemic glycemia. Furthermore, we show that IL transplants protect RGC dendrites from retraction, improve calcium responses to light stimuli, and preserve visual acuity during OHT-induced damage. Taken together, the findings in this thesis reveal a powerful effect of insulin in the regeneration and neuroprotection of RGCs during glaucomatous damage providing a potential treatment modality for glaucoma patients.
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