L’haploinsuffisance de Syngap1 dans les neurones GABAergiques induit une hyperactivation de mTOR et des déficits cognitifs

Abstract

La déficience intellectuelle est un handicap qui affecte 2 à 3% de la population. De nombreuses études ont montré une corrélation importante entre les mutations sur des gènes codant pour des protéines synaptiques et le développement de déficience intellectuelle. Des mutations dans le gène SYNGAP1, qui code pour une protéine activatrice GTPase de Ras, sont liées à la déficience intellectuelle chez l’humain. L’haploinsuffisance de Syngap1 augmente les niveaux d’activité de la voie Ras-ERKmTOR, une insertion excessive de récepteurs AMPA à la membrane postsynaptique des neurones excitateurs et affecte la morphologie des épines dendritiques. Dans les modèles de souris, les déficits cognitifs sont dus en partis à la réduction de l’expression de SYNGAP1 dans la circuiterie GABAergique. L’haploinsuffisance de Syngap1 dans les neurones GABAergiques provenant de l’éminence ganglionnaire médiale réduit le nombre d’innervations périsomatiques formées par les cellules à panier et l’activité synaptique inhibitrice. Les mécanismes moléculaires liant l’haploinsuffisance de Syngap1 aux déficits GABAergiques et cognitifs restent inconnus. Dans cette étude, nous démontrons que mTOR est hyperactivé dans les cellules à panier exprimant la parvalbumine dans le cortex préfrontal dans des conditions basales et après stimulation neuronale chez les souris Tg(Nkx2.1-Cre); Syngap1flox/+. De plus, nous montrons que deux modèles de souris, qui ont une hyperactivation de mTOR dans les interneurones exprimant la parvalbumine, ont des déficits de la mémoire de la peur contextuelle. Des traitements avec la lovastatine n’ont pas normalisé la signalisation de mTOR et le déficit de la mémoire contextuelle chez les souris Tg(Nkx2.1-Cre); Syngap1flox/+. Enfin la perte spécifique de Syngap1 dans les interneurones PV+ pendant la seconde semaine postnatale ne cause pas de déficits de la peur contextuelle, suggérant que les déficits cognitifs présents chez l’adulte sont dus à des altérations qui se produisent tôt durant le développement neuronal. Nos résultats suggèrent que les mécanismes d’haploinsuffisance de Syngap1 sont en partie similaire dans les interneurones GABAergiques que dans les neurones glutamatergiques. Intellectual disability is characterized by significant impairments of cognitive and adaptative functions reaching a prevalence of 2 to 3 % worlwide. Numerous studies have linked intellectual disability with mutations in genes coding for protein active at the synapses. De novo mutations in the SYNGAP1 gene, coding for a GTPase-activating protein, causes moderate to severe intellectual disability. Syngap1 haploinsufficiency increases activity level of Ras-ERK-mTOR, causing excessive insertion of AMPA receptor at the postsynaptic membrane of excitatory neurons and affects spine morphology. In mice, cognitive deficits are in part due to alteration of the GABAergic circuitry. Syngap1 haploinsufficiency in GABAergic neurons originating from the medial ganglionic eminence reduces the number of perisomatic innervation formed by parvalbuminexpressing basket cells and reduces inhibitory synaptic activity. The downstream molecular mechanisms linking Syngap1 haploinsufficiency to GABAergic deficits are unknown. In this study, we show that mTOR is hyperactivated in parvalbumin-expressing basket cells in the prefrontal cortex under basal conditions and after neuronal stimulation in Tg(Nkx2.1-Cre); Syngap1flox/+ mice. Furthermore, we show that two mice models exhibiting mTOR hyperactivation in parvalbumin-expressing interneurons had contextual fear memory deficits. Lovastatin treatment failed to restore regular mTOR signaling and contextual fear memory in Tg(Nkx2.1-Cre); Syngap1flox/+ mice. Finally, we show that inducing Syngap1 haploinsufficiency specifically in parvabumin-postive interneurons after the second postnatal week does not cause fear memory deficits, thus suggesting that cognitive problems in adult mice may be due to alterations occurring during early brain development. Our results point to mTOR pathway as a signaling mechanism potentially linking Syngap1 haploinsufficiency and GABAergic deficits. In addition, our data suggest that treatment in the early postnatal period might be more effective to treat molecular and cognitive deficits caused by Syngap1 mutations.