Vitamine K et santé cérébrale: études mécanistiques de ses actions vasculaires dans un modèle murin de rigidité artérielle
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Mots-clés
- Vitamine K
- Rigidité artérielle
- Cognition
- Calcification
- Oxygénation cérébrale
- Vitamin K
- Arterial stiffness
- Cognition
- Calcification
- Cerebral oxygenation
Organisme subventionnaire
Instituts de recherche en santé du Canada
Résumé
Résumé
La rigidité artérielle (RA) constitue un facteur de risque pour les dysfonctions cognitives au cours de l’âge. Par ailleurs, la vitamine K (VK) joue un rôle déterminant dans le système vasculaire et la cognition via différentes protéines qui en dépendent pour leur activation biologique (i.e. Matrix Gla protein, MGP; Growth-arrest specific-gene 6, Gas-6). Une étude préliminaire effectuée dans notre laboratoire montrait que la VK améliore le débit sanguin cérébral (DSC) au repos et la cognition chez de jeunes souris dans un modèle murin de RA. Ainsi, ce projet vise l’étude mécanistique de la VK sur la santé vasculaire et cognitive de souris âgées soumises à des conditions expérimentales similaires. Pour ce faire, des souris mâles C57BL/6 de 3 et 16 mois étaient soumises à différent régime de VK, soit faible en phylloquinone (VK1) (VKL, 0.1 mg/kg) ou enrichie en ménaquinone-4 (MK4, 100 mg/kg). Le groupe calcifié présentait une RA induite par l’application du chlorure de calcium (CaCl2) sur la carotide droite, le groupe contrôle étant traité avec de la saline (NaCl). La réactivité vasculaire de la carotide a été étudiée à l’aide d’imagerie ultrasonique alors que la réponse neurovasculaire était mesurée par imagerie optimale intrinsèque multispectrale (IOI). La cognition était évaluée par le test de la piscine de Morris, le labyrinthe en Y et le test de reconnaissance d’objet. Le volet mécanistique comprenait la quantification de la calcification vasculaire par colorimétrie, l’expression génique de la MGP par RT-qPCR et l’inflammation périphérique par cytométrie en flux. Au plan vasculaire, les souris âgées CaCl2 sous diète MK-4 présentaient moins de calcification vasculaire (p<0.01) et une compliance vasculaire plus élevée (p=0.01) lorsque comparées au groupe VKL. Au niveau cérébral, les groupes CaCl2 soumises au régime MK4 se caractérisaient par une oxygénation cérébrale (3mo: p<0.0001; 16mo: p<0.05) et une cognition (p<0.05) supérieure par rapport aux groupes VKL. Au plan moléculaire, une réduction de l’expression génique de la MGP (p<0.05) était observée chez les souris CaCl2 âgées soumises à la MK4. Enfin, la VK modulait certains biomarqueurs pro-inflammatoires de manière bénéfique, dont l’IL-6, l’IL-22, l’IL-17F, VEGF, MIP2 et MIP3a chez les souris âgées CaCl2. Collectivement, ces résultats suggèrent qu’une diète enrichie en MK4 pourrait réduire les impacts néfastes de la RA sur le système vasculaire et cérébral au cours de l’âge.
Arterial stiffness (RA), a phenomenon associated with hypertension and aging, is characterized by the loss of vascular integrity leading to cognitive dysfunction. Vitamin K (VK) contributes to vascular health and brain function through VK-dependent proteins involved in calcium metabolism (i.e. Matrix Gla Protein; MGP) and brain function (i.e. Growth-arrest specific-gene 6; Gas-6). A preliminary study conducted in our laboratory suggested that VK improves basal cerebral blood flow (CBF) and cognition in a young mouse model of RA. The present study aimed to investigate whether such beneficial effects were also observed in older animals under similar experimental conditions. Specifically, 3- and 16-mo old male mice (C57BL/6) were either fed a low (VKL, 0.1 mg/kg) phylloquinone (VK1) or enriched menaquinone-4 (MK4, 100 mg/kg) diet. The calcified group was characterized by the application of calcium chloride (CaCl2) on the right carotid inducing RA, while the control group was treated with saline (NaCl). Vascular reactivity was assessed in the right carotid artery using ultrasound imaging whereas brain oxygenation was measured by intrinsic optimal multispectral imaging (IOI). Cognition was assessed using the Morris Water Maze, Y-maze and novel object recognition test. Vascular calcification was quantified by colorimetric analysis, MGP gene expression was determined by RT-qPCR and peripheral inflammation was analyzed by flow cytometry. Supplementing diets of older CaCl2 mice with MK4 resulted in reduced vascular calcification (p<0.01) and improved vascular compliance (p=0.01) when compared to the VKL group. When compared to the VKL diet group, MK4-fed CaCl2 animals showed improved cerebral oxygenation in both age groups (3mo: p<0.0001; 16mo: p<0.05) and better cognitive abilities in older MK4-fed CaCl2 mice (p<0.05). At the molecular level, a significant reduction in MGP gene expression (p<0.05) was observed in older MK4-fed CaCl2 mice. Finally, VK positively modulated certain pro-inflammatory biomarkers, including IL-6, IL-22, IL-17F, VEGF MIP2 and MIP3a in older CaCl2 mice. Collectively, these results suggest that an enriched MK4 diet may potentially reduce the detrimental effects of RA on vascular and cerebral health during aging.
Arterial stiffness (RA), a phenomenon associated with hypertension and aging, is characterized by the loss of vascular integrity leading to cognitive dysfunction. Vitamin K (VK) contributes to vascular health and brain function through VK-dependent proteins involved in calcium metabolism (i.e. Matrix Gla Protein; MGP) and brain function (i.e. Growth-arrest specific-gene 6; Gas-6). A preliminary study conducted in our laboratory suggested that VK improves basal cerebral blood flow (CBF) and cognition in a young mouse model of RA. The present study aimed to investigate whether such beneficial effects were also observed in older animals under similar experimental conditions. Specifically, 3- and 16-mo old male mice (C57BL/6) were either fed a low (VKL, 0.1 mg/kg) phylloquinone (VK1) or enriched menaquinone-4 (MK4, 100 mg/kg) diet. The calcified group was characterized by the application of calcium chloride (CaCl2) on the right carotid inducing RA, while the control group was treated with saline (NaCl). Vascular reactivity was assessed in the right carotid artery using ultrasound imaging whereas brain oxygenation was measured by intrinsic optimal multispectral imaging (IOI). Cognition was assessed using the Morris Water Maze, Y-maze and novel object recognition test. Vascular calcification was quantified by colorimetric analysis, MGP gene expression was determined by RT-qPCR and peripheral inflammation was analyzed by flow cytometry. Supplementing diets of older CaCl2 mice with MK4 resulted in reduced vascular calcification (p<0.01) and improved vascular compliance (p=0.01) when compared to the VKL group. When compared to the VKL diet group, MK4-fed CaCl2 animals showed improved cerebral oxygenation in both age groups (3mo: p<0.0001; 16mo: p<0.05) and better cognitive abilities in older MK4-fed CaCl2 mice (p<0.05). At the molecular level, a significant reduction in MGP gene expression (p<0.05) was observed in older MK4-fed CaCl2 mice. Finally, VK positively modulated certain pro-inflammatory biomarkers, including IL-6, IL-22, IL-17F, VEGF MIP2 and MIP3a in older CaCl2 mice. Collectively, these results suggest that an enriched MK4 diet may potentially reduce the detrimental effects of RA on vascular and cerebral health during aging.
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