Modulation de la réponse T spécifique à l’arachide lors d’une immunothérapie orale combinée à l’abatacept chez l’adulte
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Maîtrise / Master's
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Mots-clés
- Allergie alimentaire
- Arachides
- CD4+ T cells
- Abatacept
- Lymphocytes T CD4+
- CD154
- CD137
- Costimulation
- Immunothérapie orale
- Peanut allergy
- Oral immunotherapy
Organisme subventionnaire
Fondation du CHU Sainte-Justine
Résumé
Résumé
Les allergies alimentaires aux arachides sont souvent sévères et persistent jusqu’à l’âge adulte. L’immunothérapie orale (ITO) est la seule option de traitement des allergies alimentaires qui ciblent les mécanismes immunitaires sous-jacents. La capacité de l’ITO à induire une tolérance à l’allergène diminue après l’âge de 4 ans. Ainsi, une nouvelle option de traitement est nécessaire pour les adultes qui sont allergiques aux arachides. L’essai clinique ATARI a testé l’efficacité de l’abatacept en tant qu’adjuvant administré lors d’une ITO pour des adultes allergiques aux arachides. L’abatacept est une protéine de fusion CTLA-4-Ig dont le mécanisme d’action supposé est le blocage du signal de costimulation nécessaire à l’activation complète des lymphocytes T. Nous avons examiné l’effet de l’abatacept sur la réponse T spécifique aux arachides lors de l'ITO. Nous avons premièrement optimisé une méthode d’identification des lymphocytes T spécifiques aux arachides basée sur la détection de marqueurs d’activation afin de suivre la réponse T de manière longitudinale. Nous avons également caractérisé les lymphocytes T spécifiques aux arachides en mesurant l’expression de cytokines et de marqueurs associés aux différentes populations T auxiliaires. L’analyse de la réponse T nous a permis de distinguer deux populations de lymphocytes T spécifiques aux arachides: une population mémoire effectrice responsable de la majorité de l’expression de cytokines de type 2, et une population non modulée par l’ITO. Nous avons trouvé que l’abatacept n’affectait pas la population mémoire effectrice. L’ITO était associée à une baisse de l’expression de cytokines de type 2 dans la population mémoire effectrice. De plus, nous avons identifié une population de lymphocytes T spécifiques aux arachides de type Th17 particulièrement enrichi chez les adultes allergiques comparé aux enfants allergiques. L’étude ATARI offre une première opportunité d’étudier l’effet du blocage du signal de costimulation lors de l’ITO chez l’humain. De plus, nous avons approfondi les connaissances sur la réponse T chez la population adulte, moins décrite dans la littérature.
Peanut allergy is often severe and persists into adulthood. Oral immunotherapy (OIT) is the only disease-modifying option for food allergies that targets underlying immune mechanisms. OIT is most efficacious when initiated early after diagnosis and the ability to induce tolerance to the allergen declines after 4 years of age. Thus, a new treatment option is needed for adults with peanut allergy. The ATARI clinical trial tested the efficacy of abatacept as an adjuvant to peanut OIT for adults. Abatacept is a CTLA-4-Ig fusion protein whose presumed mechanism of action is interference of the CD28 / B7 costimulation pathway necessary for complete T cell activation. We investigated the effect of abatacept on the peanut-specific T cell response. We first optimized a method for identifying peanut-specific T cells based on the detection of activation induced markers to monitor the peanut-specific T response throughout the trial. We characterized peanutspecific T cells by measuring the expression of cytokines and markers associated with different T helper populations. We identified two distinct peanut-specific T cell populations: an effector memory population responsible for most of the type 2 cytokine expression, and a population not modulated by OIT. We found that abatacept did not affect the effector memory population. OIT was associated with a decrease in the expression of type 2 cytokines in the effector memory population. In addition, we identified a Th17 peanut-specific T cell population that is enriched in allergic adults compared to allergic children. The ATARI study offers a first opportunity to study the effect of costimulatory signal blockade by abatacept during OIT in humans. Furthermore, we have gained insight into the peanut-specific T cell response of the understudied adult population.
Peanut allergy is often severe and persists into adulthood. Oral immunotherapy (OIT) is the only disease-modifying option for food allergies that targets underlying immune mechanisms. OIT is most efficacious when initiated early after diagnosis and the ability to induce tolerance to the allergen declines after 4 years of age. Thus, a new treatment option is needed for adults with peanut allergy. The ATARI clinical trial tested the efficacy of abatacept as an adjuvant to peanut OIT for adults. Abatacept is a CTLA-4-Ig fusion protein whose presumed mechanism of action is interference of the CD28 / B7 costimulation pathway necessary for complete T cell activation. We investigated the effect of abatacept on the peanut-specific T cell response. We first optimized a method for identifying peanut-specific T cells based on the detection of activation induced markers to monitor the peanut-specific T response throughout the trial. We characterized peanutspecific T cells by measuring the expression of cytokines and markers associated with different T helper populations. We identified two distinct peanut-specific T cell populations: an effector memory population responsible for most of the type 2 cytokine expression, and a population not modulated by OIT. We found that abatacept did not affect the effector memory population. OIT was associated with a decrease in the expression of type 2 cytokines in the effector memory population. In addition, we identified a Th17 peanut-specific T cell population that is enriched in allergic adults compared to allergic children. The ATARI study offers a first opportunity to study the effect of costimulatory signal blockade by abatacept during OIT in humans. Furthermore, we have gained insight into the peanut-specific T cell response of the understudied adult population.
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