Altération du couplage neurovasculaire par l'angiotensine II : évaluation du rôle de la signalisation calcique astrocytaire
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Mots-clés
- Angiotensine II
- Astrocyte
- Récepteurs AT1
- Calcium
- Récepteurs métabotropes du glutamate
- Couplage neurovasculaire
- Angiotensin II
- AT1 receptor
- Metabotropic glutamate receptor
- Neurovascular coupling
Organisme subventionnaire
Résumé
Résumé
Le couplage neurovasculaire (CNV) est un mécanisme d’homéostasie cérébrale régulant le débit sanguin cérébral (CBF) en fonction de l’activité neuronale. La manière dont il est altéré par l’angiotensine II (Ang II), une hormone synthétisée et relâchée dans la circulation systémique ou, alternativement, produite dans le cerveau grâce aux astrocytes, demeure à élucider. Ces cellules expriment le récepteur AT1 (rAT1) et participent à l’orchestration du CNV en relâchant des agents vasoactifs suivant la réponse calcique astrocytaire. Nous avons donc étudié le rôle de cette réponse dans l’altération du CNV induite par l’Ang II. Nous avons trouvé par fluxmétrie par laser Doppler que l’Ang II atténue (p<0.05) la réponse du CBF engendrée par l’activation des récepteurs métabotropes du glutamate du groupe I (mGluRI) du cortex chez la souris C57BL/6. De manière similaire, l’Ang II diminue l'élévation du CBF induite par la stimulation des vibrisses (p<0.05). Sur tranches de cerveaux en aiguë, la polarité de la réponse vasculaire induite par un agoniste mGluRI dans les artérioles parenchymateuses a été significativement renversée par l’Ang II de la vasodilatation vers la vasoconstriction. En parallèle, l’Ang II a augmenté les niveaux de calcium astrocytaire basaux et l’amplitude des réponses calciques (p<0.05). L’altération des réponses vasculaires et calciques maximales a été prévenue par le candesartan, antagoniste des rAT1. Nos résultats suggèrent que l’Ang II potentialise via les rAT1 la réponse calcique qui atteint un seuil favorisant la vasoconstriction par rapport à la vasodilatation, altérant ainsi l’augmentation du CBF en réponse à l’activité neuronale.
Neurovascular coupling (NVC) is an important homeostasis mechanism that regulates cerebral blood flow (CBF) according to neuronal activity. It however remains poorly understood how it is impaired by angiotensin II (Ang II), a hormone synthesized and released in the systemic circulation or produced in the brain partly by astrocytes. Astrocytes possess Ang II AT1 receptors and are involved in the orchestration of NVC by releasing vasoactive agents following their calcium response. We thus sought to investigate the involvement of astrocytic calcium in the impairment of NVC induced by Ang II. Using laser Doppler flowmetry, we found that Ang II attenuates C57BL/6 mice CBF response to activation of group I metabotropic glutamate receptors (mGluRI) by 32 % (p<0.05) in the somatosensory cortex. Similarly, Ang II decreased CBF elevations induced by whisker stimulation (-40 %, p<0.05). On acute brain slices, the polarity of the vascular response induced by a mGluRI agonist in parenchymal arteries was significantly shifted by Ang II toward vasoconstriction. In parallel, Ang II increased resting and maximal astrocytic calcium levels to respectively 192 % and 318 % of control levels (p<0.05). Both vascular and maximal calcium responses alterations induced by Ang II were prevented by the AT1 receptor antagonist candesartan. Our results suggest that Ang II via its AT1 receptor potentiates the astrocytic calcium responses to a level that favors vasoconstriction over vasodilation, thus altering CBF increases in response to neuronal activity.
Neurovascular coupling (NVC) is an important homeostasis mechanism that regulates cerebral blood flow (CBF) according to neuronal activity. It however remains poorly understood how it is impaired by angiotensin II (Ang II), a hormone synthesized and released in the systemic circulation or produced in the brain partly by astrocytes. Astrocytes possess Ang II AT1 receptors and are involved in the orchestration of NVC by releasing vasoactive agents following their calcium response. We thus sought to investigate the involvement of astrocytic calcium in the impairment of NVC induced by Ang II. Using laser Doppler flowmetry, we found that Ang II attenuates C57BL/6 mice CBF response to activation of group I metabotropic glutamate receptors (mGluRI) by 32 % (p<0.05) in the somatosensory cortex. Similarly, Ang II decreased CBF elevations induced by whisker stimulation (-40 %, p<0.05). On acute brain slices, the polarity of the vascular response induced by a mGluRI agonist in parenchymal arteries was significantly shifted by Ang II toward vasoconstriction. In parallel, Ang II increased resting and maximal astrocytic calcium levels to respectively 192 % and 318 % of control levels (p<0.05). Both vascular and maximal calcium responses alterations induced by Ang II were prevented by the AT1 receptor antagonist candesartan. Our results suggest that Ang II via its AT1 receptor potentiates the astrocytic calcium responses to a level that favors vasoconstriction over vasodilation, thus altering CBF increases in response to neuronal activity.
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