Les effets de l’activité physique sur la durée de la repolarisation ventriculaire mesurée par l’intervalle QT dans le syndrome du QT long
Thèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
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Doctorat / Doctoral
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Mots-clés
- Syndrome du QT long
- Intervalle QT
- Physical activity
- Exercise testing
- Exercise training
- Sports participation
- Repolarisation ventriculaire
- Activité physique
- Épreuves d'effort
- Entraînement physique
- Participation sportive
- Long QT syndrome
- QT interval
- Ventricular repolarization
Organisme subventionnaire
Résumé
Résumé
La condition physique est une composante fondamentale de la santé des êtres humains. Par conséquent, l’adoption et le maintien d’un mode de vie physiquement actif sont essentiels. Les bénéfices de la pratique d’une activité physique (AP) régulière, sécuritaire et adaptée l’emportent sans conteste sur les risques encourus, quel que soit l’âge et l’état de santé des individus. En fait, il est bien prouvé que l’AP peut aider à prévenir et à traiter les maladies cardiovasculaires, y compris les troubles du rythme cardiaque. Elle aide également à prévenir les facteurs de risque de plusieurs comorbidités, tels que l'hypertension, le surpoids et l'obésité, et peut améliorer la qualité de vie, la santé mentale et le bien-être. On pourrait donc prétendre que l’AP peut être considérée comme une thérapeutique ou un soin à part entière. Dans l’ensemble, inclure l’AP adaptée dans le parcours de soin et dans le quotidien des personnes atteintes de pathologies chroniques, et les accompagner vers une pratique autonome et pérenne est crucial pour leur santé et leur survie. Cela étant dit, pourquoi est-ce que les individus atteints du syndrome du QT long ont longtemps été exclus de l’équation? Congénital ou acquis, le syndrome du QT long (SQTL) est un trouble du rythme cardiaque causé par une famille hétérogène de canalopathies caractérisées par une repolarisation ventriculaire anormale et inhomogène. Cette dernière se manifeste principalement par une durée anormalement prolongée de l'intervalle QT sur l’électrocardiogramme (ECG), ainsi que par une adaptation altérée de l'intervalle QT aux variations autonomes. Ceci rend les individus affectés particulièrement vulnérables lors d’une stimulation adrénergique intense, tel que l’AP à haute intensité. Le SQTL est une condition potentiellement à haut risque d’événements cardiaques indésirables lorsqu'il n'est pas identifié et régulé, avec une possibilité accrue de développer notamment des tachycardies ventriculaires et une fibrillation ventriculaire, qui peuvent à leur tour entraîner une syncope, un arrêt cardiaque soudain, et même une mort cardiaque subite. Généralement, ce risque est plus élevé pendant l'enfance et diminue progressivement avec l’âge. C’est pourquoi le SQTL a tendance à apparaitre soudainement chez les enfants, adolescents et jeunes adultes. Pour tenter de réduire ce risque, les grandes instances officielles de l’Amérique du Nord et de l’Europe recommandent la disqualification de la population SQTL des sports compétitifs. Cependant, les preuves scientifiques s’inversent graduellement, et l’AP pourrait en fait être un outil clé pour contrôler ou normaliser le QT allongé de ces individus. L'objectif principal de cette thèse est de mieux comprendre les effets de l'AP sur la durée de la repolarisation ventriculaire mesurée par l'intervalle QT dans le SQTL. Cinq contributions scientifiques ont été réalisées au sein de cette thèse afin de répondre à cet objectif. Considérant l’absence de revues dans le domaine de l'AP et du SQTL, la première contribution est une revue de la portée qui explore les preuves actuelles, identifie les lacunes dans les connaissances et discute des potentielles perspectives de recherche. Selon nos analyses, nous suggérons qu’il existerait un continuum d’AP pour le SQTL, opposant l’inactivité physique avec ses effets négatifs bien connus sur la santé et l’entrainement physique très intense et non adapté avec ses déclencheurs arythmiques potentiels. Ainsi, il doit y avoir certains niveaux d’AP entre les extrêmes qui permettent à cette population de bénéficier d’un mode de vie physiquement actif, tout en favorisant la normalisation de l’intervalle QT. Ensuite, la deuxième contribution est une réponse à un éditorial qui porte sur la sécurité de la participation sportive chez les SQTL, mettant en vedette la revue de la portée introduite ci-dessus. Ce travail compare les risques et les bénéfices pour les individus SQTL de mener une vie physiquement active, malgré les recommandations officielles, tout en mettant en évidence l’absence d’essais contrôlés randomisés sur le sujet. Ensemble, ces deux premières contributions ont permis de mettre en évidence les prochaines étapes qui favoriseront l’avancement de la recherche dans ce domaine : 1) la normalisation des tests d’effort et des mesures de l’intervalle QT; 2) l’étude du SQTL acquis; et 3) l’exploration des paramètres d’entraînement physique les plus appropriés pour favoriser la normalisation de l’intervalle QT. Pour répondre au premier sous-objectif listé ci-dessus, la troisième contribution de cette thèse est une revue systématique et méta-analyse explorant les différentes modalités des épreuves d’effort physique ayant été étudiées pour diagnostiquer le SQTL. Les résultats de cette méta-analyse montrent un niveau élevé d'hétérogénéité, autant pour les protocoles d’exercice que pour les mesures de l’intervalle QT. Les preuves actuelles indiquent également que la dose d'exercice optimale à des fins de diagnostic reste inconnue et que les protocoles d’épreuves d’effort existants pourraient ne pas être adaptés à la population SQTL. Ensuite, toujours dans l’axe du premier sous-objectif, la quatrième contribution est une lettre à l’éditeur faisant suite à la revue systématique et méta-analyse concernant l’amélioration des méthodes de diagnostic du SQTL par les tests d’effort, et traite d’un sujet d’actualité : l’intelligence artificielle. Dans ce travail, nous suggérons que la combinaison de l’ECG de repos, l’ECG d’effort continu et l’analyse de l’intelligence artificielle pourrait être la recette clé dans l’identification et le diagnostic du SQTL. Enfin, afin de répondre au deuxième sous-objectif listé ci-dessus, la cinquième contribution est une étude transversale avec analyse exploratoire ayant comme objectif d'identifier et de caractériser un potentiel SQTL acquis par la chimiothérapie chez des survivants de cancer pédiatrique à long terme. Cette étude est la première à découvrir une telle manifestation dissimulée de cardiotoxicité à long terme chez certains survivants. À la suite de la lecture de ces cinq contributions scientifiques, il deviendra évident que le domaine de recherche émergent de l’AP et du SQTL nécessite beaucoup de standardisation afin d’améliorer la force et la qualité des recommandations, ainsi que les niveaux de preuves. Toutefois, il est clair que le diagnostic du SQTL, autant congénital qu’acquis, est amélioré à l’aide des épreuves d’effort physique. De plus, il est évident que les recommandations en matière d’AP doivent être développées d’avantage et en faveur de l’AP en soi afin de pouvoir mieux guider les individus ayant reçu un diagnostic de SQTL et souhaitant devenir et/ou demeurer actives. Avec le développement de programmes d’entrainement spécifiques et adaptés à cette population touchée par ce syndrome, la communauté scientifique arrivera vraisemblablement à trouver la formule essentielle qui saura normaliser l’intervalle QT déréglé. C’est ainsi que, en réponse au troisième sous-objectif listé ci-dessus, un protocole d’essai contrôlé randomisé ayant pour but de déterminer l'acceptabilité, la faisabilité et la sécurité d'un programme d'entraînement aérobie sous-maximal continu de 12 semaines chez les patients SQTL1 non entrainés viendra boucler cette thèse.
Physical fitness is a fundamental component of human health. Therefore, adopting and maintaining a physically active lifestyle is essential. The benefits of regularly practicing safe and adapted physical activity (PA) undoubtedly outweigh the risks involved, no matter the age and health status of an individual. In fact, there is strong evidence in support of regular PA for the prevention and treatment of noncommunicable diseases, including heart rhythm disorders. It also helps prevent risk factors for several comorbidities, such as hypertension, overweight and obesity, and can improve quality of life, mental health and well-being. One could therefore claim that PA may be considered as a treatment strategy for these chronic health conditions. Overall, including adapted PA in the management and in the daily lives of individuals with chronic pathologies, and supporting them towards an independent and sustainable practice is crucial for their health and survival. That being said, why have individuals with long QT syndrome been left out of the equation for so long? Congenital or acquired, the long QT syndrome (LQTS) is a heart rhythm disorder caused by a heterogeneous family of cardiac channelopathies that are characterized by abnormal and inhomogeneous ventricular repolarization. The latter is mainly manifested by an abnormally prolonged duration of the QT interval on the electrocardiogram (ECG), as well as an impaired adaptation of the QT interval to autonomic variations. This makes affected individuals particularly vulnerable during intense adrenergic stimulation, such as intense PA. LQTS is a potentially high-risk condition when unidentified and unmanaged, with an increased possibility of developing adverse cardiac events, including ventricular tachycardias and ventricular fibrillation, which in turn can lead to syncope, sudden cardiac arrest, and even sudden cardiac death. Typically, the risks are highest during childhood and gradually decrease with age. As a result, LQTS tends to appear suddenly in children, adolescents and young adults. In attempt to reduce these risks, official health authorities in North America and Europe recommend the disqualification of this population from competitive sports. However, the scientific evidence is gradually reversing, and PA may in fact be a key tool for controlling or normalizing a pathologically prolonged QT interval. The main objective of this thesis is to better understand the effects of PA on the duration of ventricular repolarization measured by the QT interval in LQTS. Five scientific contributions relating to exercise stress tests and physical training constitute the heart of this thesis. Considering the absence of reviews in the field of PA and LQTS, the first contribution is a scoping review that explores current evidence, identifies knowledge gaps and discusses potential research perspectives. According to our analyses, we suggest that there could be a PA continuum for LQTS, opposing physical inactivity with its well-known negative health effects and very intense and unadapted physical training with its potential arrhythmic triggers. Therefore, there must be certain PA levels between the extremes that allow this population to benefit from a physically active lifestyle, while promoting normalization of the QT interval. The second contribution is a response to an editorial that focuses on the safety of sports participation for LQTS, featuring the scoping review introduced above. This work compares the risks and benefits for individuals living with LQTS of leading a physically active lifestyle, despite official recommendations, while highlighting the absence of randomized controlled trials on the subject. Together, these first two contributions allowed us to highlight the next steps that will promote the advancement of research on this topic of interest: 1) the standardization of exercise tests and QT interval measurements; 2) the study of acquired LQTS; and 3) the exploration of the most appropriate physical training parameters to promote QT interval normalization. To meet the first sub-objective listed above, the third contribution of this thesis is a systematic review and meta-analysis exploring the different exercise testing modalities used to identify and diagnose LQTS that have been studied so far. The results of this meta-analysis show a high level of heterogeneity, both for exercise testing protocols and for QT interval measurements. Current evidence also indicates that the optimal exercise dose for diagnostic purposes remains unknown, and that existing exercise testing protocols may not be appropriate for the LQTS population. Next, still in line with the first sub-objective, the fourth contribution is a letter to the editor following the systematic review and meta-analysis concerning the improvement of LQTS diagnostic methods through exercise testing, and deals with a very current topic: artificial intelligence. In this work, we suggest that the combination of resting ECG, continuous exercise ECG and artificial intelligence analysis could be the key recipe in the identification and diagnosis of LQTS. Finally, in order to respond to the second sub-objective listed above, the fifth contribution is a cross sectional study with exploratory analysis aimed at identifying and characterizing a potential acquired form of LQTS through chemotherapy in long-term pediatric cancer survivors. This study is the first to uncover such a covert manifestation of long-term cardiotoxicity in some survivors. After reading these five scientific contributions, it will become apparent that the emerging research field of PA and LQTS requires a large amount of standardization in order to improve the strength and quality of recommendations, as well as levels of evidence. However, it is clear that the diagnosis of LQTS, whether it be congenital or acquired, is improved using exercise testing. Furthermore, it is obvious that the recommendations regarding PA must be further developed and in favor of PA itself in order to better guide all individuals who have been diagnosed with LQTS who wish to become and/or or remain physically active. With the development of specific exercise training programs that are safe and adapted to this population, the scientific community will likely be able to find the key formula that will normalize this frenzied QT interval. This is how, in response to the third sub-objective listed above, a randomized controlled trial protocol aimed at determining the acceptability, feasibility and safety of a 12-week continuous submaximal aerobic training program in untrained LQT1 patients will crown this thesis.
Physical fitness is a fundamental component of human health. Therefore, adopting and maintaining a physically active lifestyle is essential. The benefits of regularly practicing safe and adapted physical activity (PA) undoubtedly outweigh the risks involved, no matter the age and health status of an individual. In fact, there is strong evidence in support of regular PA for the prevention and treatment of noncommunicable diseases, including heart rhythm disorders. It also helps prevent risk factors for several comorbidities, such as hypertension, overweight and obesity, and can improve quality of life, mental health and well-being. One could therefore claim that PA may be considered as a treatment strategy for these chronic health conditions. Overall, including adapted PA in the management and in the daily lives of individuals with chronic pathologies, and supporting them towards an independent and sustainable practice is crucial for their health and survival. That being said, why have individuals with long QT syndrome been left out of the equation for so long? Congenital or acquired, the long QT syndrome (LQTS) is a heart rhythm disorder caused by a heterogeneous family of cardiac channelopathies that are characterized by abnormal and inhomogeneous ventricular repolarization. The latter is mainly manifested by an abnormally prolonged duration of the QT interval on the electrocardiogram (ECG), as well as an impaired adaptation of the QT interval to autonomic variations. This makes affected individuals particularly vulnerable during intense adrenergic stimulation, such as intense PA. LQTS is a potentially high-risk condition when unidentified and unmanaged, with an increased possibility of developing adverse cardiac events, including ventricular tachycardias and ventricular fibrillation, which in turn can lead to syncope, sudden cardiac arrest, and even sudden cardiac death. Typically, the risks are highest during childhood and gradually decrease with age. As a result, LQTS tends to appear suddenly in children, adolescents and young adults. In attempt to reduce these risks, official health authorities in North America and Europe recommend the disqualification of this population from competitive sports. However, the scientific evidence is gradually reversing, and PA may in fact be a key tool for controlling or normalizing a pathologically prolonged QT interval. The main objective of this thesis is to better understand the effects of PA on the duration of ventricular repolarization measured by the QT interval in LQTS. Five scientific contributions relating to exercise stress tests and physical training constitute the heart of this thesis. Considering the absence of reviews in the field of PA and LQTS, the first contribution is a scoping review that explores current evidence, identifies knowledge gaps and discusses potential research perspectives. According to our analyses, we suggest that there could be a PA continuum for LQTS, opposing physical inactivity with its well-known negative health effects and very intense and unadapted physical training with its potential arrhythmic triggers. Therefore, there must be certain PA levels between the extremes that allow this population to benefit from a physically active lifestyle, while promoting normalization of the QT interval. The second contribution is a response to an editorial that focuses on the safety of sports participation for LQTS, featuring the scoping review introduced above. This work compares the risks and benefits for individuals living with LQTS of leading a physically active lifestyle, despite official recommendations, while highlighting the absence of randomized controlled trials on the subject. Together, these first two contributions allowed us to highlight the next steps that will promote the advancement of research on this topic of interest: 1) the standardization of exercise tests and QT interval measurements; 2) the study of acquired LQTS; and 3) the exploration of the most appropriate physical training parameters to promote QT interval normalization. To meet the first sub-objective listed above, the third contribution of this thesis is a systematic review and meta-analysis exploring the different exercise testing modalities used to identify and diagnose LQTS that have been studied so far. The results of this meta-analysis show a high level of heterogeneity, both for exercise testing protocols and for QT interval measurements. Current evidence also indicates that the optimal exercise dose for diagnostic purposes remains unknown, and that existing exercise testing protocols may not be appropriate for the LQTS population. Next, still in line with the first sub-objective, the fourth contribution is a letter to the editor following the systematic review and meta-analysis concerning the improvement of LQTS diagnostic methods through exercise testing, and deals with a very current topic: artificial intelligence. In this work, we suggest that the combination of resting ECG, continuous exercise ECG and artificial intelligence analysis could be the key recipe in the identification and diagnosis of LQTS. Finally, in order to respond to the second sub-objective listed above, the fifth contribution is a cross sectional study with exploratory analysis aimed at identifying and characterizing a potential acquired form of LQTS through chemotherapy in long-term pediatric cancer survivors. This study is the first to uncover such a covert manifestation of long-term cardiotoxicity in some survivors. After reading these five scientific contributions, it will become apparent that the emerging research field of PA and LQTS requires a large amount of standardization in order to improve the strength and quality of recommendations, as well as levels of evidence. However, it is clear that the diagnosis of LQTS, whether it be congenital or acquired, is improved using exercise testing. Furthermore, it is obvious that the recommendations regarding PA must be further developed and in favor of PA itself in order to better guide all individuals who have been diagnosed with LQTS who wish to become and/or or remain physically active. With the development of specific exercise training programs that are safe and adapted to this population, the scientific community will likely be able to find the key formula that will normalize this frenzied QT interval. This is how, in response to the third sub-objective listed above, a randomized controlled trial protocol aimed at determining the acceptability, feasibility and safety of a 12-week continuous submaximal aerobic training program in untrained LQT1 patients will crown this thesis.
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