Impact pharmacologique de la quercétine et interrelations entre la transition épithélio-mésenchymateuse, la sénescence cellulaire et la fibrose induites par le TGFß dans un modèle de cancer du sein triple négatif
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Maîtrise / Master's
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Mots-clés
- Cancer du sein
- Breast cancer
- TGF
- Fibrose
- Transition epithelio-mesenchymateuse
- Quercétine
- Fibrosis
- Epithelial-to-mesenchymal transition
- Quercetin
Organisme subventionnaire
La Chaire de Prévention et Traitement du Cancer
Résumé
Résumé
Le cancer du sein est l’un des cancers le plus commun chez la femme, à travers le monde depuis les années 1980 selon le CIRC. Parmi les différents types de cancer du sein, le triple-négatif est le plus agressif, avec aucun traitement ciblé et un taux de récidive très élevé. À la suite, de plusieurs séances de différents types de thérapie, un environnement pro-inflammatoire se crée et entraine l’apparition de fibrose. Cet environnement est, entre autres, induite par la voie de signalisation du TGFβ. Or, un produit naturel nommé quercétine serait capable d’inhiber l’action du TGFβ. Notre hypothèse est que la quercétine pourrait réduire les effets pro-inflammatoires du TGFβ et du même coup, l’apparition de fibrose dans le cancer du sein triple négatif. Pour ce faire, nous avons utilisé le modèle cellulaire, appelé MDA-MB231 qui provient d’un prélèvement de tissus du sein humains atteints par un adénocarcinome. Nous avons donc induit un environnement pro-inflammatoire dans ces cellules, par l’ajout de TGFβ. Puis, nous avons traités les cellules avec de la quercétine afin d’étudier son effet sur les mécanismes d’action médiés par le TGFβ. Nous avons évalué plusieurs aspects dont la fibrogénèse, la sénescence, la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et la migration cellulaire. Nous avons constaté que la migration cellulaire des MDA-MB231 était dose-dépendante du TGFβ et que la quercétine inhibait de manière significative cette chimiotaxie. Nous avons pu observer que le TGFβ entrainait une augmentation de la phosphorylation de la protéine SMAD, impliquée dans la production de protéines pro-inflammatoires, essentielles pour la formation de fibrose. Il augmentait également l’expression de plusieurs gènes, soient SNAIL, Fibronectine (FN) et EGFR, impliqués dans la sénescence cellulaire, la fibrose et la TEM. Donc, le TGFβ jouerait un rôle dans l’activation des protéines SMAD, ainsi que dans la transcription de gènes clés tels SNAIL, FN et EGFR, tous impliqués dans la fibrogénèse, la sénescence, la progression, l’invasion et la métastase. Par ailleurs, nous avons pu aussi observer que la quercétine inhibait l’expression de ces mêmes protéines. D’une part, ces résultats suggèrent que la quercétine est capable d’inhiber les effets du TGFβ, via plusieurs voies de signalisation. D’autre part, ces résultats documentent pour la première fois, des effets anti- inflammatoire et anti-fibrotique de la quercétine dans un modèle de cancer du sein. Donc, une alimentation plus riche en quercétine pourrait avoir des effets hautement bénéfiques lors d’une prévention anti-cancéreuse.
Breast cancer has been one of the most common cancers in women worldwide since the 1980s, according to the IARC. Among the different types of breast cancer, triple-negative is the most aggressive, with no targeted treatment and a very high recurrence rate. After several sessions of various types of therapy, a pro-inflammatory environment is created, leading to the appearance of fibrosis. This environment is, among other things, induced by the TGFβ signalling pathway. However, a natural product called quercetin is able of inhibiting the action of TGFβ. Our hypothesis is that quercetin could reduce the pro- inflammatory effects of TGFβ and, by the same token, the onset of fibrosis in triple- negative breast cancer. To achieve this, we used the cell model MDA-MB-231, derived from human breast tissue affected by adenocarcinoma. We therefore induced a pro- inflammatory environment in these cells, by adding TGFβ. We then treated the cells with quercetin to study its effect on TGFβ-mediated mechanisms of action. We assessed several aspects such as fibrogenesis, senescence, epithelial-mesenchymal transition (EMT) and cell migration. We found that MDA-MB-231 cell migration was dose-dependent on TGFβ, and that quercetin significantly inhibited this chemotaxis. We observed that TGFβ increased phosphorylation of the SMAD protein, involved in the production of pro- inflammatory proteins essential for fibrosis formation. It also increased the expression of several genes, such as SNAIL, Fibronectin (FN) and EGFR, all involved in senescence, fibrosis and EMT. TGFβ therefore plays a role in activating the SMAD proteins, as well as in the transcription of SNAIL, FN and EGFR, all of which are required for fibrogenesis, cellular senescence, cancer progression, invasion and metastasis. However, we also observed that quercetin inhibited the expression of these same proteins, which suggests that quercetin can inhibit the effects of TGFβ, via several signalling pathways. Nonetheless, these results also document, for the first time, the anti-inflammatory and anti-fibrotic effects of quercetin in a breast cancer model. To conclude, a quercetin-rich diet could have highly beneficial effects in cancer prevention.
Breast cancer has been one of the most common cancers in women worldwide since the 1980s, according to the IARC. Among the different types of breast cancer, triple-negative is the most aggressive, with no targeted treatment and a very high recurrence rate. After several sessions of various types of therapy, a pro-inflammatory environment is created, leading to the appearance of fibrosis. This environment is, among other things, induced by the TGFβ signalling pathway. However, a natural product called quercetin is able of inhibiting the action of TGFβ. Our hypothesis is that quercetin could reduce the pro- inflammatory effects of TGFβ and, by the same token, the onset of fibrosis in triple- negative breast cancer. To achieve this, we used the cell model MDA-MB-231, derived from human breast tissue affected by adenocarcinoma. We therefore induced a pro- inflammatory environment in these cells, by adding TGFβ. We then treated the cells with quercetin to study its effect on TGFβ-mediated mechanisms of action. We assessed several aspects such as fibrogenesis, senescence, epithelial-mesenchymal transition (EMT) and cell migration. We found that MDA-MB-231 cell migration was dose-dependent on TGFβ, and that quercetin significantly inhibited this chemotaxis. We observed that TGFβ increased phosphorylation of the SMAD protein, involved in the production of pro- inflammatory proteins essential for fibrosis formation. It also increased the expression of several genes, such as SNAIL, Fibronectin (FN) and EGFR, all involved in senescence, fibrosis and EMT. TGFβ therefore plays a role in activating the SMAD proteins, as well as in the transcription of SNAIL, FN and EGFR, all of which are required for fibrogenesis, cellular senescence, cancer progression, invasion and metastasis. However, we also observed that quercetin inhibited the expression of these same proteins, which suggests that quercetin can inhibit the effects of TGFβ, via several signalling pathways. Nonetheless, these results also document, for the first time, the anti-inflammatory and anti-fibrotic effects of quercetin in a breast cancer model. To conclude, a quercetin-rich diet could have highly beneficial effects in cancer prevention.
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