Computational methods for drug repurposing and applications
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Maîtrise / Master's
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Mots-clés
- développement de médicament anti-cancéreux
- repositionnement de médicaments
- produits naturels
- épigénétiques
- MYC
- Cancer drug development
- drug repurposing
- natural products
- epigenetic
Organisme subventionnaire
Résumé
Résumé
Le cancer constitue un enjeu majeur de santé publique, avec des millions de cas diagnostiqués chaque année. Malgré les progrès récents dans le développement de médicaments contre le cancer, l’application de nouveaux traitements dans la pratique clinique a connu un succès limité. Le repositionnement de médicaments, c'est-à-dire l’utilisation de médicaments existants dans de nouveaux contextes thérapeutiques, est devenu une stratégie alternative pour surmonter ces obstacles. En particulier, la réutilisation de composés naturels, en raison de leurs divers avantages structurels et de leurs effets bénéfiques contre un certain nombre de maladies. L'objectif de ce projet est d'identifier des composés naturels qui produisent des effets anticancéreux sur les cellules cancéreuses, et d’identifier les cibles moléculaires impliquées dans leur mécanisme d’action. Nous avons effectué un criblage épigénétique de médicaments avec un ensemble de composés naturels et nous avons identifié la toyocamycin, un analogue de l'adénosine, comme modulateur épigénétique dans la lignée cellulaire du cancer du colon YB5. De plus, nous avons étudié les effets épigénétiques et anticancéreux de la proscillaridin A dans les cellules embryonnaires de rhabdomyosarcome (RD), en raison de ses effets anticancéreux précédemment observés dans les cellules de leucémie dépendante de MYC. Nous avons démontré que la proscillaridin A produit des effets anticancéreux et épigénétiques dans les cellules RD. Nous avons également montré les effets synergiques de la proscillaridin A avec la décitabine, un médicament hypométhylant de l'ADN, dans les cellules RD. Enfin, Grâce à la comparaison des signatures transcriptomiques, au test de kinase in vitro et aux simulations d’arrimage moléculaire, nous avons identifié CDK9 comme cible moléculaire de la toyocamycin. En outre, nous avons étudié les cibles moléculaires à l'origine de l'activité anticancéreuse de la proscillaridin A dans les cancers MYC-dépendants. Nous avons d'abord déterminé une signature transcriptomique des lignées cellulaires de cancer MYC-dépendant. Pour ce faire, nous avons réalisé une analyse d’expression différentielle d’ARN messager entre deux lignées cellulaires cancéreuses MYC-dépendantes (les cellules MOLT4 et RD) et une lignée cellulaire cancéreuse non MYC-dépendante (cellules A549). À partir de cette analyse les gènes régulés positivement dans les deux lignées de cellules cancéreuses MYC-dépendantes représentent l’ensemble de cibles potentielles de la proscillaridin A. Deuxièmement, nous avons étudié la liaison de la proscillaridin A et de son analogue proche, la bufalin, sur chacune des cibles potentielles en effectuant des simulations d’arrimage moléculaire et en comparant les cavités des cibles potentielles. Ainsi , nous avons identifié des cibles potentielles telles que RORA, GABBR1 et CHI3L2. En résumé, notre analyse encourage le repositionnement de produits naturels dans le traitement du cancer.
Cancer is a major public health burden with millions of cases diagnosed every year. Despite recent advances in cancer drug development, the translation of new drugs into clinical practice has had limited success. Drug repurposing, the development of existing drugs for new therapeutic applications has become an alternative strategy to address these obstacles. Especially the repurposing of natural compounds, due to their various structural advantages and beneficial effects against a number of diseases. The aim of this project is to identify natural compounds that produces anti-cancer effects in cancer cells, as well as identify the molecular targets behinds their mechanism of action. We performed an epigenetic drug screening with a natural compound drug library and identified toyocamycin, an adenosine analogue, as an epigenetic modulator in colon cancer cell line YB5. Additionally we investigated the epigenetics and anti-cancer effects of proscillaridin A in embryonal rhabdomyosarcoma RD cells, due to its previously reported anticancer effects in MYC driven leukemia cells. We demonstrated that proscillaridin A produces anticancer and epigenetics effects in RD cells. We also showed the synergistic effects of proscillaridin A with known DNA hypomethylating drug decitabine in RD cells. Through transcriptomic signature comparison, in-vitro kinase assay and molecular docking simulations we identified CDK9, as the molecular target of toyocamycin. Furthermore we investigated the molecular target (s) behind the anti-cancer activity of proscillaridin A in MYC-driven cancers. First we determined a transcriptomic signature of MYC-driven cancer cell lines, by performing a transcriptomic differential analysis between two MYC-driven cancer cell lines (MOLT4 cells and RD cells) and a non-MYC-driven cancer cell line (A549 cells), from which we considered the genes that are up-regulated in the two MYC-driven cancer cell lines as the set of potential off-targets. Secondly we investigated the binding of proscillaridin A and its close analog bufalin on each of the potential off-target through molecular docking simulations and protein binding site comparison. We have identified potential targets such as RORA, GABBR1 and CHI3L2. In summary our analysis encourages the repurposing of natural products in cancer therapy.
Cancer is a major public health burden with millions of cases diagnosed every year. Despite recent advances in cancer drug development, the translation of new drugs into clinical practice has had limited success. Drug repurposing, the development of existing drugs for new therapeutic applications has become an alternative strategy to address these obstacles. Especially the repurposing of natural compounds, due to their various structural advantages and beneficial effects against a number of diseases. The aim of this project is to identify natural compounds that produces anti-cancer effects in cancer cells, as well as identify the molecular targets behinds their mechanism of action. We performed an epigenetic drug screening with a natural compound drug library and identified toyocamycin, an adenosine analogue, as an epigenetic modulator in colon cancer cell line YB5. Additionally we investigated the epigenetics and anti-cancer effects of proscillaridin A in embryonal rhabdomyosarcoma RD cells, due to its previously reported anticancer effects in MYC driven leukemia cells. We demonstrated that proscillaridin A produces anticancer and epigenetics effects in RD cells. We also showed the synergistic effects of proscillaridin A with known DNA hypomethylating drug decitabine in RD cells. Through transcriptomic signature comparison, in-vitro kinase assay and molecular docking simulations we identified CDK9, as the molecular target of toyocamycin. Furthermore we investigated the molecular target (s) behind the anti-cancer activity of proscillaridin A in MYC-driven cancers. First we determined a transcriptomic signature of MYC-driven cancer cell lines, by performing a transcriptomic differential analysis between two MYC-driven cancer cell lines (MOLT4 cells and RD cells) and a non-MYC-driven cancer cell line (A549 cells), from which we considered the genes that are up-regulated in the two MYC-driven cancer cell lines as the set of potential off-targets. Secondly we investigated the binding of proscillaridin A and its close analog bufalin on each of the potential off-target through molecular docking simulations and protein binding site comparison. We have identified potential targets such as RORA, GABBR1 and CHI3L2. In summary our analysis encourages the repurposing of natural products in cancer therapy.
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