Identification des éléments transposables induits par la chimiothérapie dans le cancer du sein triple négatif

Abstract

L’expression des éléments transposables (TEs) formant des ARN double-brins (ARNdb) est associée à l’induction de la réponse interféron, un mécanisme clé dans la réponse à la chimiothérapie. Cet ouvrage explore la lignée cellulaire de cancer du sein triple négatif (CSTN) MDA-MB-436 et des modèles de xénogreffes dérivées de patientes (PDX) pour évaluer l’induction des TEs par la chimiothérapie et par des composés épigénétiques. Les données de RNA-seq des cellules MDA-MB-436 traitées avec cisplatine, paclitaxel, UNC1999 et EPZ6438, et les données de PDX traitées avec UNC1999 ont été analysées pour identifier les TEs exprimés et confirmer l’induction de la réponse interféron. Parallèlement, des analyses ChIP-seq ont exploré les modifications épigénétiques associées à l’inhibition de la méthyltransférase EZH2. Les résultats montrent une expression élevée de certaines sous-familles de TEs capables de former des ARNdb dans les cellules MDA-MB-436 traitées avec chimiothérapie et les PDX, corrélée avec une activation significative de gènes de la réponse interféron. L'analyse ChIP-seq des PDX a révélé une intensité des marques H3K27ac et H3K4me3 dans des régions intergéniques enrichies en TEs, de même qu’un enrichissement de ces marques sur des promoteurs associés aux gènes de la réponse interféron. L'expression des TEs dans la lignée MDA-MB-436 traitée avec chimiothérapie est étroitement liée à l'activation de la réponse interféron, soutenue par des altérations épigénétiques observées dans les modèles PDX. Ces résultats renforcent l'hypothèse que les TEs jouent un rôle crucial dans la modulation de la réponse pharmacologique à la chimiothérapie et pourraient représenter une cible thérapeutique potentielle dans le CSTN.

The expression of transposable elements (TEs) that form double-stranded RNAs (dsRNA) is associated with the induction of the interferon response, a key mechanism in chemotherapy response. This study explores the triple-negative breast cancer (TNBC) cell line MDA-MB-436 and patient-derived xenograft (PDX) models to evaluate the induction of TEs by chemotherapy and epigenetic compounds. RNA-seq data from MDA-MB-436 cells treated with cisplatin, paclitaxel, UNC1999, and EPZ6438, as well as PDX data treated with UNC1999, were analyzed to identify expressed TEs and confirm the induction of the interferon response. Concurrently, ChIP-seq analyses explored the epigenetic modifications associated with EZH2 methyltransferase inhibition. The results show elevated expression of certain TE subfamilies capable of forming dsRNAs in chemotherapy-treated MDA-MB-436 cells and PDX models, correlated with significant activation of interferon response genes. ChIP-seq analysis of PDX models revealed increased H3K27ac and H3K4me3 marks in intergenic regions enriched in TEs, as well as an enrichment of these marks on promoters associated with interferon response genes. The expression of TEs in chemotherapy-treated MDA-MB-436 cells is closely linked to the activation of the interferon response, supported by epigenetic alterations observed in the PDX models. These findings reinforce the hypothesis that TEs play a crucial role in modulating the pharmacological response to chemotherapy and may represent a potential therapeutic target in TNBC.