The design of polymeric microneedles for the delivery of sensors for real-time physiological monitoring

Abstract

Cette thèse de doctorat concerne le développement et la caractérisation d’une plateforme de microaiguilles (MNs) pour la livraison de microtatouages fluorescents fonctionnels pour la surveillance de santé à domicile. Ceci est présenté dans le contexte d’un intérêt croissant pour les systèmes de surveillance de la santé à distance et de précision, mis en évidence par la littérature scientifique et par la popularité des produits commerciales comme les Fitbits et les moniteurs de glucose en continu (CGMs). Si ces dispositifs offrent un accès sans précédent à des informations sur la santé en temps réel, ils mettent aussi en évidence le fossé qui existe entre les paramètres de santé faciles à surveiller et ceux qui ont une utilité clinique. Les Fitbits, bien qu’entièrement non invasifs, sont limités en termes de surveillance. Les CGMs peuvent fournir des mesures précises de la glycémie en temps réel, mais ils nécessitent le port permanent d’un lecteur implanté. Un système idéal combinerait la nature non-invasive d’un Fitbit avec la précision et l’utilité d’un CGM. Au coeur de ce problème est la peau; la majorité des informations intéressantes sur la santé ne sont accessibles qu’en franchissant cette barrière, ce qui nécessite généralement une prise de sang, qui peut être douloureuse, limitée à un environnement clinique et nécessitant un personnel qualifié. Les MNs — aiguilles miniatures capables de traverser sans douleur la couche externe de la peau — offrent la possibilité de contourner ce problème. En particulier, les MNs en polymères solubles sont simples à fabriquer, faciles à utiliser pour les patients et ne génèrent pas de déchets dangereux, ce qui les rend idéaux pour l’utilisation à domicile. En utilisant ces MNs pour livrer des capteurs fluorescents — formant un microtatouage fonctionnel dans la peau — il est possible de surveiller beaucoup d’informations de santé de manière non invasive. Avec un lecteur de fluorescence portable, cette technologie pourrait améliorer de manière significative l’accessibilité des informations de santé à domicile. Afin de mettre cette technologie en contexte, cette thèse commence par un article de perspective décrivant les développements récents et les tendances dans le domaine des MN polymères pour les applications diagnostiques (Chapitre 1). Il est suivi d’une série d’articles décrivant le développement et les essais itératifs de la technologie du microtatouage. Le premier iv article porte sur l’administration d’un colorant fluorescent inerte pour le suivi du drainage lymphatique dans le contexte de la surveillance du lymphoedème (Chapitre 2). Il est suivi d’un article décrivant un microtatouage fonctionnel pour surveiller les espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans le contexte de l’inflammation dermique (Chapitre 3), suivi par l’utilisation de ce microtatouage pour caractériser et étudier une réponse inflammatoire médiée par les neutrophiles dans la peau (Chapitre 4). Le chapitre suivant s’éloigne des applications du microtatouage pour discuter une nouvelle méthodologie de synthèse organique qui servira à faciliter le développement et la synthèse de nouveaux capteurs fluorescents à utiliser dans les microtatouages (Chapitre 5). Enfin, la dernière partie de la thèse décrit la progression vers le développement d’un microtatouage pour le marquage continu et réversible de la peau, utilisant le pH dermique comme modèle (Chapitre 6). This PhD thesis concerns the development and characterization of a microneedle (MN)-based platform for the delivery of functional fluorescent microtattoos for at-home or point-of-care diagnostics and monitoring. This topic is positioned within the context of increasing interest in remote and precision health monitoring systems, as evidenced by both a growing body of scientific literature and the rise in popularity of consumer health monitoring products such as Fitbits and continuous glucose monitors (CGMs). While such devices offer unprecedented access to real-time health information, they also serve to highlight a gap that exists between health parameters that are easy to monitor, and those that are of clinical utility. Fitbits, though entirely non-invasive, are extremely limited in terms of what they can monitor. CGMs can provide accurate real-time blood glucose measurements, but they require continuously wearing an implanted sensor. An ideal system would combine the non-invasive nature of a Fitbit with the precision and utility of a CGM. At the heart of this issue is the skin; the majority of interesting health information can only be accessed by breaching this barrier, and this generally requires blood sampling, which can be painful, is limited to a clinical setting, and requires trained personnel to conduct. MNs — miniature needles able to painlessly cross the skin’s outer layer — offer the opportunity to circumvent this issue. To this end, there has been growing interest in using MNs for diagnostic applications. In particular, dissolving polymeric MNs are simple to manufacture, easy for patients to use, and generate no hazardous waste, rendering them ideal for at-home or point-of-care use. By using these MNs to deliver specifically designed fluorescent sensors — forming a functional microtattoo within the skin — it is possible to monitor a wide range of health information in a non-invasive manner. Paired with a portable or wearable fluorescence reader, this technology could meaningfully improve the accessibility of health information from home. To provide context for this technology, this thesis begins with a perspective article outlining recent developments and trends in the field of polymeric MNs for diagnostic applications (Chapter 1). This is followed by a series of articles outlining the iterative development and testing of microtattoo technology. The first involves the delivery of an inert fluorescent dye for tracking lymphatic drainage in the context of lymphedema monitoring (Chapter 2). This is followed by an article outlining a functional microtattoo for monitoring reactive oxygen species (ROS) in the vi context of dermal inflammation (Chapter 3), followed by the use of this microtattoo to characterize and study a neutrophil-mediated inflammatory response in the skin (Chapter 4). The next chapter digresses from the applications of microtattoo technology to discuss a novel organic synthesis methodology that will serve to facilitate the development and synthesis of novel fluorescent sensors for use in microtattoos (Chapter 5). Finally, the last part of the thesis outlines the progression towards the development of a microtattoo for the continuous and reversible monitoring of physiological data, using dermal pH as a model analyte (Chapter 6).