Development and application of methodologies using continuous flow for the synthesis of API and diazo compounds

Abstract

La chimie en flux continu a eu un impact significatif sur la chimie organique, offrant aux chimistes un ensemble d'outils pour la production efficace d'ingrédients pharmaceutiques actifs (IPAs) ainsi que pour la synthèse plus sécurisée de composés dangereux tels que les composés diazoïques. Cette thèse présente de nouvelles méthodologies développées en utilisant la chimie en flux continu pour la synthèse d'APIs et de composés diazoïque. Le chapitre 1 propose un aperçu de la chimie en flux continu, en exposant ses avantages et ses défis afin d’établir une base solide pour le travail présenté dans les chapitres suivants. Le chapitre 2 décrit le développement d'un processus en deux étapes en flux continu pour la synthèse du propofol. Le processus commence par une réaction de Friedel-Crafts en conditions acides, suivie d'une extraction liquide-liquide et d'une étape de décarboxylation en conditions basiques à des températures élevées. Cette méthode a été réalisée sur une échelle de 60 grammes du produit de départ 4-hydroxybenzoate de méthyle, produisant du propofol avec une très bonne pureté à la suite de la distillation. Il est à noter que la chimie en flux continu a réduit le temps de réaction de 12 heures (en traitement par lots) à seulement 40 minutes, tout en permettant de maintenir des rendements comparables. Les chapitres 3, 4 et 5 se concentrent sur de nouvelles stratégies pour la préparation et l'application des composés diazoïques en flux continu. Le chapitre 3 introduit brièvement les composés diazoïques avec une emphase sur les méthodologies pour leurs préparations en flux continu, tandis que le chapitre 4 présente le développement d'une réaction de transfert de composé diazoïque utilisant une base supportée sur du polystyrène et l’azoture de nonafyle (NfN3) comme agent de transfert de diazo. Cette méthode a permis la synthèse de composés α-diazocarbonyle, incluant le méthyle 2-diazo-2-nitroacétate qui a été utilisé dans des réactions de cyclopropanation catalysées par un complexe de rhodium (II) avec divers alcènes et styrènes pour démontrer l’utilité de l'approche. Le chapitre 5 présente une autre méthodologie pour préparer les composés diazoïques, mais impliquant l'oxydation d'hydrazones utilisant un iode polyvalent. Des efforts ont été réalisés pour transférer cette méthodologie de chimie à réacteur fermé vers la chimie en flux continu. Tout d'abord, des composés diazoïques semi-stabilisés ont été préparés avec un temps de résidence court (1.5 minutes) et qui ont été quantifier dans la réaction suivante avec des acides carboxyliques ou des phénols. Une mise à l'échelle du gramme a été réalisée, et une deuxième approche a permis la préparation de composés diazoïques non stabilisés. Ceux-ci ont été utilisés in situ avec l’acide benzoïque pour obtenir des esters dans de bons rendements. Le chapitre 6 démontre des cycloadditions de composés diazoïques non stabilisés avec des alcynes-SF5 utilisés pour former des nouveaux composés SF5-3H-pyrazoles. Les pyrazoles peuvent être chauffés et peuvent subir une transposition sigmatropique [1,5] (réarrangement de van Alphen-Huttel). Ces réarrangements ainsi que les sélectivités obtenues avec les cycloadditions ont été étudiées par DFT. The advent of continuous flow chemistry has revolutionized the field of organic synthesis, offering chemists a versatile and powerful toolset for the efficient, on-demand production of active pharmaceutical ingredients (APIs) and the safe synthesis of hazardous compounds, such as diazo intermediates. The thesis introduces new methodologies developed using continuous flow for the synthesis of APIs and diazo compounds. Chapter 1 provides an overview of continuous flow chemistry, outlining its advantages and challenges to establish a solid foundation for the work presented in subsequent chapters. Chapter 2 details the development of a two-step continuous flow process for synthesizing propofol. The process begins with a Friedel-Crafts reaction under acidic conditions, followed by a liquid-liquid phase separation and a decarboxylation step under basic conditions at elevated temperatures. The method was successfully scaled up to 60 grams of the starting material methyl 4-hydroxybenzoate, yielding high purity propofol after distillation. Notably, continuous flow chemistry reduced the reaction time from 12 hours (in batch processing) to just 40 minutes while maintaining comparable yields. Chapters 3, 4, and 5 focus on strategies for the preparation and application of diazo compounds using continuous flow techniques. Chapter 3 introduces a brief overview of diazo compounds with an emphasis on continuous flow methodologies for their preparation, while Chapter 4 presents the development of a diazo transfer reaction using a polystyrene-supported base and nonaflyl azide (NfN3) as the diazo transfer agent. The method enabled the synthesis of α-diazocarbonyl compounds, including methyl 2-diazo-2-nitroacetate which was subsequently utilized in rhodium(II) catalyzed cyclopropanation reactions with various alkenes and styrenes to demonstrate the approach's utility. In Chapter 5, the use of iodosylbenzene as an oxidant in continuous flow chemistry is explored for synthesizing semi- and non-stabilized diazo compounds. The transition from batch to continuous flow enabled the efficient synthesis of semi-stabilized diazo compounds with short residence times (1.5 minutes), allowing for subsequent reactions with carboxylic acids or phenols. The methodology was also successfully scaled to gram quantities, and a second approach allowed for the synthesis of non-stabilized diazo compounds which were reacted in situ with benzoic acid. Finally, Chapter 6 describes the cycloadditions of non-stabilized diazo compounds with SF₅-alkynes to generate novel SF5-3H-pyrazoles. These pyrazoles could also undergo a [1,5]-sigmatropic shift (van Alphen-Hüttel rearrangement) upon heating. The mechanism of the rearrangement and the selectivities obtained with the cycloadditions were further investigated using DFT studies.