Étude transcriptomique de la réponse immunitaire dans les lésions de sclérose en plaques

Abstract

Cette étude approfondie se concentre sur les variations des profils transcriptomiques et immunitaires dans différentes régions cérébrales touchées par la sclérose en plaques (SEP), une maladie auto-immune chronique qui affecte le système nerveux central (SNC). Grâce à l’utilisation du séquençage de l’ARN en vrac (bulk RNA-seq), nous avons étudié l’expression des gènes dans la matière blanche et le cortex d’apparence normale. Ces analyses ont permis de détecter des changements transcriptomiques précoces, présents avant même l’apparition de lésions visibles cliniquement. Ces modifications incluent notamment une activation des voies immunitaires innées, suggérant que ces altérations initiales pourraient jouer un rôle clé dans l’évolution de la maladie. Notre analyse a révélé que la réponse immunitaire innée est omniprésente dans les tissus d'apparence normale, tandis que la réponse immunitaire adaptative est spécifiquement associée aux lésions, surtout celles situées dans la matière blanche périventriculaire (PVWML), ce qui souligne la dynamique de la progression de la SEP. Les PVWML présentent un profil transcriptionnel distinct, marqué par une expression accrue de gènes liés à la réponse immunitaire, par rapport à celles de la matière blanche profonde (DWML) ou de la matière grise corticale (CL). Les gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée, tels que C4A et C4B, sont particulièrement régulés à la hausse dans les PVWML, témoignant d’une activation spécifique du système du complément dans ces zones. Cette hétérogénéité des profils immunitaires et pathologiques entre les types de lésions illustre des mécanismes distincts impliqués dans la progression de la SEP. En examinant également le statut de démyélinisation, nos analyses révèlent des différences notables entre les lésions en phase active et celles en phase post-démyélinisation. les processus transcriptionnels varient considérablement entre ces deux états, avec une régulation plus intense des processus inflammatoires et immunitaires dans les lésions post-démyélinisation. Les résultats ont également mis en lumière des gènes et des voies clés impliqués dans la pathologie de la SEP, notamment ceux liés à l'activation microgliale, à la migration des leucocytes, à la phagocytose, à la régulation du système du complément et aux voies des cellules B/anticorps. En résumé, cette étude met en lumière des mécanismes moléculaires spécifiques à la progression de la SEP, incluant une contribution clé des réponses immunitaires innées et adaptatives, une activation distincte du système du complément, et des dynamiques transcriptionnelles différentiées entre les phases actives et réparatrices des lésions. Ces résultats approfondissent notre compréhension de la pathogenèse de la SEP et offrent des pistes prometteuses pour l'identification de biomarqueurs et le développement de thérapies ciblées adaptées aux différents types de lésions. This comprehensive study explores the transcriptomic and immune variations between different brain regions affected by multiple sclerosis (MS), a chronic autoimmune disease of the central nervous system (CNS). Using bulk RNA sequencing (bulk RNA-seq), we analyzed gene expression in normal-appearing white matter (NAWM) and normal-appearing cortex (NAC), revealing that these tissues already undergo notable transcriptomic changes even before the appearance of clinically visible lesions. These modifications include the activation of innate immune pathways, suggesting that early alterations in these tissues may play a role in disease progression. Our analysis showed that innate immune responses are pervasive in normal-appearing tissues, while adaptive immune responses are specifically associated with lesions, particularly those located in periventricular white matter lesions (PVWML), highlighting the dynamic nature of MS progression. PVWML display a transcriptional profile significantly distinct from deep white matter lesions (DWML), with a more intense expression of genes related to immune responses, and they differ even further from cortical gray matter lesions (CL). Genes involved in innate immune responses, such as C4A and C4B, are particularly upregulated in PVWML, reflecting a specific activation of the complement system in these lesions. These differences emphasize the pathological and immunological heterogeneity within MS lesions, shedding light on the distinct mechanisms underlying the pathogenesis of each lesion type. Furthermore, we examined the demyelination status, distinguishing between active demyelination (AD) and post-demyelination (PD). Our results indicate that transcriptional processes vary significantly between these two states, with more intense regulation of inflammatory and immune processes in post-demyelination lesions. The findings also highlighted key genes and pathways involved in MS pathology, including those related to microglial activation, leukocyte migration, phagocytosis, complement system regulation, and B cell/antibody pathways. In summary, this study highlights specific molecular mechanisms underlying the progression of MS, including a key contribution of innate and adaptive immune responses, a distinct activation of the complement system, and differentiated transcriptional dynamics between the active and reparative phases of lesions. These findings deepen our understanding of MS pathogenesis and provide promising avenues for the identification of biomarkers and the development of targeted therapies tailored to the different types of lesions.