Exploring the association between antibiotic use and asthma outcomes in children

Abstract

Contexte : Bien que l'utilisation d'antibiotiques en début de vie soit associée à un risque accru d'asthme infantile, il n'est pas clair si l'utilisation d'antibiotiques oraux dans les établissements de soins ambulatoires aggrave les résultats de l'asthme, via la dysbiose intestinale induite par les antibiotiques, chez les enfants ayant un nouveau diagnostic d'asthme. Objectif : Déterminer si l'exposition aux antibiotiques oraux est associée au temps jusqu'à la première exacerbation chez les enfants souffrant d'asthme nouvellement diagnostiqué. Méthodes : Nous avons émulé un essai ciblé pragmatique simple basé sur la décision de traiter ou non une infection aiguë avec des antibiotiques en utilisant des données de vie réelle d'une cohorte historique d'enfants nouvellement diagnostiqués asthmatiques, assemblée au sein de la base de données Québécoise sur l’Asthme, la Grossesse et le Nourrisson (1990-2010). Les enfants inclus avaient entre 0 et 18 ans et ont été traités pour une première infection aiguë dans un établissement de soins ambulatoires dans les 2 ans suivant un premier diagnostic d'asthme (c-à-d. la visite index). Seules les infections aiguës répondant au critère de positivité, c'est-à-dire la probabilité de recevoir des antibiotiques n'est pas proche de 0 ou 1 via le score de propension, étaient incluses. L'entrée dans la cohorte (CE) était définie comme 14 jours après la visite d'infection index pour éviter une causalité inverse due à une exacerbation en cours. Les enfants non couverts par le régime public d'assurance-médicaments du Québec, ceux atteints d'autres maladies pulmonaires, ou recevant des antibiotiques 6 mois avant la visite index, étaient exclus. Les enfants étaient suivis de la CE jusqu'à la date de l'événement, la fin de la couverture médicamenteuse, la fin de l'étude (31 mars 2010) ou la période de suivi de 6 mois, selon la première occurrence. L'attribution au groupe de traitement antibiotique oral (exposition primaire), ainsi qu'aux groupes de traitement antibiotiques à large et à spectre étroit (exposition secondaire), par rapport au groupe témoin sans antibiotique, était déterminée sur la base de la dispensation d'un antibiotique entre la visite d'index et la CE. L'attribution aléatoire du traitement était émulée en utilisant la probabilité inverse de pondération du traitement, qui tenait compte des facteurs confondants d'intérêt. Un analogue de l’intention de traiter a été mis en œuvre pour définir l’exposition au traitement. L'issue principale était le temps jusqu'à la première exacerbation, définie comme au moins une dispensation de corticostéroïdes oraux, visite aux urgences ou hospitalisation pour asthme. Des modèles marginaux structurels de Cox estimaient les rapports de risque marginaux (mHR) d'exacerbation de l'asthme chez les enfants exposés aux antibiotiques oraux de tout type et de spectre spécifique par rapport aux enfants non exposés. Des analyses de sensibilité ont été effectuées. Les analyses de sous-groupes par sexe, groupe d'âge, exacerbations précédentes, et lieu du diagnostic d'infection aiguë, planifiées a priori, étaient également décrites. Résultats : Parmi les 7 854 enfants inclus, 4 103 (52.2 %) ont été exposés aux antibiotiques et 903 (11.5 %) ont eu des événements d'exacerbation au cours de 42 032 personnes-mois de suivi (taux d'incidence brut de 2.15 pour 100 personnes-mois). Chez les enfants exposés le risque marginal d'exacerbation a augmenté de 14 % (1.14, IC à 95 % 0.95-1.35) par rapport à ceux non exposés aux antibiotiques. Les mHRs pour les enfants exposés à des antibiotiques à spectre étroit et à des antibiotiques à large spectre étaient respectivement de 0.93 (IC à 95 % 0.77-1.12) et 1.16 (IC à 95 % 0.98-1.37), par rapport à ceux non exposés aux antibiotiques. Les analyses de sensibilité ont renforcé la robustesse des résultats obtenus. Les analyses de sous-groupes ont suggéré un risque plus élevé chez les enfants exposés aux antibiotiques et âgés de plus de 5 ans (1.77, IC à 95 % 1.04-3.00 vs moins de 5 ans 1.06, IC à 95 % 0.88-1.27), et chez ceux sans exacerbations antérieures (1.35, IC à 95 % 1.00-1.84 vs 1 ou plusieurs exacerbations 1.05, IC à 95 % 0.85-1.28). Conclusions : Chez les enfants avec un nouveau diagnostic d’asthme, ceux exposés aux antibiotiques, particulièrement à large spectre, ont présenté un délai cliniquement plus court avant la première exacerbation par rapport à ceux non exposés pour des infections aiguës ne nécessitant pas d'antibiotiques. Étant donné que des études récentes en conditions réelles montrent que les taux de prescription inappropriée d'antibiotiques sont très répandus chez les enfants asthmatiques, nos résultats suggèrent que cette pratique pourrait contribuer à une aggravation des résultats de l'asthme chez les enfants nouvellement diagnostiqués. Background: While early-life antibiotic use is linked to a higher risk of childhood-onset asthma, it is unclear whether the use of oral antibiotics in ambulatory care settings worsen asthma outcomes, via antibiotic-induced gut dysbiosis, in children with newly diagnosed asthma. Objective: To determine if exposure to oral antibiotics is associated with time-to-first exacerbation in children with newly diagnosed asthma. Methods: We emulated a simple pragmatic target trial based on the decision to treat or not to treat an acute infection with antibiotics using real-world data from a historical cohort of children with newly diagnosed asthma assembled within the Quebec Asthma Pregnancy and Infant Database (1990-2010). Included children were 0-18 years old and treated for a first acute infection in the ambulatory care setting within the 2 years following a first asthma diagnosis, i.e. the index visit. Only acute infections satisfying the positivity assumption, i.e. the probability of receiving antibiotics is not near 0 or 1 via the propensity score, were included. Cohort entry (CE) was defined as 14 days after the index infection visit to avoid reverse causation from an ongoing exacerbation. Children not covered by Quebec’s public drug insurance plan, with other lung diseases, or receiving antibiotics 6 months prior to the index visit, were excluded. Children were followed from CE until the date of the outcome event, end of drug insurance, end of study (March 31st, 2010), or the 6-month follow-up period, whichever occurred first. Assignment to the oral antibiotic treatment group (primary exposure), as well as broad- and narrow- antibiotic (secondary exposure) treatment groups, relative to the no antibiotic control group was determined based on a dispensation claim of an antibiotic between the index visit and CE. Random assignment of treatment was emulated through inverse-probability of treatment weighting, which took into account confounders of interest. An intention to treat analog for defining exposure to treatment was implemented. The primary outcome was time-to-first exacerbation, defined as any dispensed oral corticosteroid, emergency department visit, or hospitalization for asthma. Marginal structural Cox proportional hazards models estimated marginal hazard ratios (mHRs) of asthma exacerbation for children exposed vs unexposed to any and spectrum-specific antibiotics. Subgroup analyses by sex, age group, prior exacerbation history, and location of acute infection diagnosis, planned a priori, were also described and sensitivity analyses performed. Results: Of the 7854 children included, 4103 (52.2%) were exposed to antibiotics and 903 (11.5%) had exacerbation events over 42032 person-months of follow-up (crude incidence rate of 2.15 per 100 person-months). In children exposed vs unexposed to any antibiotic, the marginal hazard of exacerbation increased by 14% (1.14, 95% CI 0.95-1.35). The mHRs for children exposed to narrow-spectrum antibiotics and broad-spectrum antibiotics were 0.93 (95% CI 0.77-1.12) and 1.16 (95% CI 0.98-1.37), respectively, compared to those unexposed to antibiotics. Sensitivity analyses provided robustness to the results obtained. Subgroup analyses suggested a higher risk among children exposed versus unexposed to antibiotics and who were over 5 years old (1.77, 95% CI 1.04-3.00 vs. under 5 years 1.06, 95% CI 0.88-1.27), and those without previous exacerbations (1.35, 95% CI 1.00-1.84 vs. 1 or more exacerbations 1.05, 95% CI 0.85-1.28). Conclusions: In children recently diagnosed with asthma, those receiving an antibiotic, particularly broad-spectrum, had a clinically relevant shorter time-to-first exacerbation than those not receiving antibiotics for acute infection indications that do not necessarily require them. With recent real-world studies showing that inappropriate antibiotic prescribing rates are highly prevalent in children with asthma, our results suggest this practice could contribute to worse asthma outcomes in children with newly diagnosed asthma.