Exploration de l’influence du sexe sur la posologie et les concentrations de médicaments

Abstract

Les femmes sont à plus haut risque d’effets indésirables, telle la toux sèche avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et la myopathie avec l’utilisation des statines. Ceci peut en partie être lié aux concentrations plus élevées des médicaments chez les femmes en raison des différences de pharmacocinétiques (PK) entre les sexes. Bien que ces différences existent, ils sont rarement étudiés dans le contexte du développement du médicament lors des études cliniques. Les femmes sont souvent sous-représentées lors des études cliniques, surtout les études de phase I, qui évaluent la PK des médicaments. En raison de cette limite, le régime de dosage est souvent spécifié à « une dose pour tous », ce qui n’est pas idéal pour tous. Fréquemment, ce type de dosage va être le plus bénéfique chez des hommes en bonne santé de 70 kg alors que les femmes âgées auront le plus haut risque d’effets indésirables. Les buts de cette thèse doctorale sont d’évaluer les différences entre les sexes au niveau de la dose quotidienne et les concentrations des médicaments utilisés principalement chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires et de synthétiser les données disponibles dans la littérature scientifique au sujet de l’influence du poids sur la PK des médicaments utilisés lors du traitement de l’insuffisance cardiaque. Le premier manuscrit était une étude transversale qui a évalué l’effet du sexe sur les doses et concentrations de métoprolol et allopurinol (et son métabolite actif, l’oxypurinol). Les résultats ont démontré que les femmes avaient des concentrations ajustées pour l’âge et la dose plus élevées que les hommes, pour les deux médicaments à l’étude. Lors des analyses multivariables, le sexe demeure un prédicteur indépendant des concentrations de métoprolol. Par contre, la variable a perdu sa significativité au niveau des concentrations d’oxypurinol après ajustement pour le poids et le débit de filtration glomérulaire estimé. Compte tenu de l’importance du poids au niveau des différences de PK entre les sexes, le second manuscrit était une revue systématique qui nous a permis de mieux comprendre l’impact du poids sur la PK. Les résultats suggèrent que le poids impacte significativement la PK de plusieurs médicaments, toutefois elles ne peuvent être conclusives étant donné qu’il y a un manque de données. Le troisième projet présente les méthodes de SOS-PGx (A Study Of the effect of Sex on drug dosing, concentrations and pharmacogenomics in the Montreal Heart Institute Hospital Cohort). Cette étude comprend les hypolipidémiants, les antihypertenseurs, les antiarythmiques, les anticoagulants, les antiplaquettaires, les hypoglycémiants, les inhibiteurs de pompes à protons et les antidépresseurs. L’étude inclut 10 090 participants de la cohorte hospitalière de l’Institut de cardiologie de Montréal, dont 36 % étaient des femmes. La majorité des maladies cardiovasculaires étaient plus prévalentes chez les hommes menant à une utilisation plus fréquente des médicaments à l’étude chez eux. Malgré ceci, les femmes avaient plus fréquemment signalé des intolérances ou des allergies aux médicaments. Finalement, le 4e projet présente les résultats du premier objectif du chapitre 4 ; soit d’évaluer l’impact du sexe sur les doses quotidiennes des médicaments à l’étude. Le sexe était un prédicteur significatif des doses d’énalapril, de spironolactone, d’atorvastatine, de rosuvastatine, de simvastatine et de metformine après ajustement pour d’autres prédicteurs connus. Le sexe semble augmenter les doses d’énalapril et spironolactone alors que l’opposé est vrai pour l’atorvastatine, la rosuvastatine, la simvastatine et la metformine. Généralement, le nombre total d’agents utilisés, la présence d’une maladie, les mensurations, l’insuffisance rénale chronique et l’âge étaient des prédicteurs de la posologie du médicament. Ces résultats démontrent que malgré le manque de régimes de dosage spécifiques au sexe, certains médicaments sont prescrits à des doses différentes entre les sexes. Dans l’ensemble, les projets développés pour cette thèse ont démontré que le sexe a un impact significatif sur les concentrations et les doses de certains médicaments, comme démontré par une large cohorte observationnelle d’une biobanque. Ces résultats aideront à développer plus d’études, dont les études prospectives, qui pourront mieux analyser ces différences. Nous espérons que ces découvertes ainsi que toutes les futures mettront en évidence la nécessité de recherches plus approfondies sur l’impact du sexe et de lignes directrices plus strictes mises en oeuvre par les agences de réglementation. Females are at a higher risk of adverse drug reactions, such as dry cough with the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and myopathies with the use of statins. This may in part be due to the increased drug concentrations in females as a result of the differences in drug pharmacokinetics (PK) between the sexes. Though these differences exist, they are rarely evaluated in the context of drug development during clinical trials. Women are often underrepresented in clinical trials, particularly in phase I, which evaluates the drug’s PK. Owing to this limitation, drug dosing is often specified at a “one dose fits all” regimen, which is not ideal for all. Often, this dosing regimen will be the most beneficial in young healthy males of 70 kg putting elderly women at the highest risk of adverse drug reactions. The aims of this doctoral thesis were to evaluate the sex differences in drug dosing and concentrations of drugs used in the treatments of cardiovascular diseases or a risk factor and to synthesize the available data on the topic of the influence of weight on the PK of drugs used for the treatment of heart failure. The first manuscript was a cross-sectional study evaluating the impact of sex on the dosing and concentrations of metoprolol and allopurinol and its metabolite oxypurinol. The results demonstrated that females had a higher age—and dose—adjusted concentrations of metoprolol and oxypurinol. In multivariable analyses, sex remained an independent predictor of metoprolol concentrations. Its significance was, however, attenuated by estimated glomerular filtration rate and weight in the analysis for oxypurinol concentrations. Given the importance of weight in sex differences in PK, the second manuscript was a systematic review that allowed us to better understand the impact of weight on drug PK. The results suggested that weight significantly impacts the PK of multiple drugs, though results can’t be conclusive for others given the limited data available. The third project presents the methods of SOS-PGx (A Study Of the effect of Sex on drug dosing, concentrations and pharmacogenomics in the Montreal Heart Institute Hospital Cohort). This study encompasses lipid-lowering agents, antihypertensive agents, antiarrhythmics, anticoagulants, antiplatelets, hypoglycemics, proton pump inhibitors, and antidepressants. The study included 10,090 participants of the Montreal Heart Institute hospital cohort, including 36% females. The majority of cardiovascular disease were more prevalent in males, leading to a higher drug use in males. Despite this, females were more likely to have a history of drug intolerance. Finally, the fourth project presents the results of the first objective of the third study; evaluating drug dosing differences between the sexes. Sex remained an independent predictor of enalapril, iv spironolactone, atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, and metformin dosing following adjustment for known drug dosing predictors. Sex appears to significantly increase enalapril and spironolactone doses whereas it decreases that of most statins included and metformin. Commonly, the total number of agents used, presence of disease, body measurements, chronic renal failure and age were predictors of drug dosing. These results demonstrate that despite the lack of sex-specific dosing regimens, certain drugs are prescribed at different doses between males and females. Overall, the projects developed for this thesis demonstrated that sex does have a significant impact on the concentrations and dosing of certain drugs, as evaluated in a large observational cohort from a biobank. These results will help develop more studies, including prospective ones, that will further analyze these differences. These discoveries along with all future ones will hopefully highlight the need for further research between sexes and stricter guidelines implemented by regulatory agencies.