Identification d’une cible mitochondriale des biguanides impliquée dans la plasticité métabolique du cancer du pancréas

Abstract

La découverte de cibles thérapeutiques sûres et efficaces contre le cancer demeure un défi majeur en recherche biomédicale. Les thérapies ciblant le complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale ont récemment suscité un intérêt croissant en raison de leur capacité à perturber le métabolisme énergétique des cellules tumorales. Cependant, des récents inhibiteurs puissants du complexe I ont été limités par des toxicités sévères, soulevant des inquiétudes quant à leur utilisation clinique. Les mitochondries jouent un rôle essentiel non seulement dans les cellules cancéreuses mais aussi dans les cellules saines, rendant crucial le développement d’alternatives plus sûres. La metformine, bien connue pour son utilisation dans le traitement du diabète de type II, a montré une réduction de l’incidence de plusieurs cancers, notamment celui du pancréas, connu pour son faible taux de survie. Néanmoins, son efficacité thérapeutique dans les stades avancés du cancer est limitée, ce qui suggère un rôle plus préventif que curatif. Les mécanismes anticancéreux des biguanides médicinaux, tels que la metformine et la phenformine, ne sont que partiellement compris, mais des preuves indiquent que le métabolisme énergétique est central à leur action. Dans ce contexte, l’étude approfondie des biguanides comme inhibiteurs modérés de la chaîne respiratoire mitochondriale apparaît comme une stratégie prometteuse. En utilisant une sonde biologique, inspirée de la structure de la metformine, nous avons identifié et caractérisé la sous-unité e de la F1Fo-ATP synthase (ATP5I) comme une nouvelle cible antinéoplasique potentielle des biguanides, une interaction directe jusqu’ici non documentée. Parallèlement à l’étude de cette interaction, nous avons utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour supprimer ATP5I, afin de mieux comprendre ses rôles dans le métabolisme des cellules cancéreuses du pancréas. Nos résultats offrent de nouvelles perspectives sur les mécanismes anticancéreux des biguanides et ouvrent des voies prometteuses pour cibler le métabolisme mitochondrial dans le cancer. Ils soulignent également l’importance de poursuivre les recherches sur ATP5I et ses interactions au sein de la F1Fo-ATP synthase, afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

The identification of safe and effective therapeutic targets for cancer continues to be a significant challenge in biomedical research. Recently, therapies targeting Complex I of the mitochondrial respiratory chain have garnered attention due to their potential to disrupt the energy metabolism of tumor cells. However, potent complex I inhibitors have been associated with severe toxicities, raising concerns about their clinical applicability. Since mitochondria are crucial not only for cancer cells but also for the proper functioning of healthy cells, finding safer alternatives is imperative. Metformin, commonly used for treating type II diabetes, reduces the incidence of several cancers, including pancreatic cancer, known for its low survival rate. Despite this, its therapeutic efficacy in advanced cancers appears limited, indicating a preventive rather than curative effect. While the anticancer mechanisms of medicinal biguanides such as metformin and phenformin are not yet fully understood, evidence points to a central role of energy metabolism in their action. In this light, exploring biguanides as moderate inhibitors of the mitochondrial respiratory chain emerges as a promising strategy. Using a biological probe derived from metformin, we identified and characterized the e subunit of the F1Fo-ATP synthase (ATP5I) as a novel antineoplastic target of biguanides, an interaction that had not been directly documented before. To further explore the role of ATP5I, we employed CRISPR-Cas9 technology to knockout this protein, aiming to elucidate its function in the metabolism of pancreatic cancer cells. Our results shed new light on the anticancer mechanisms of biguanides and suggest promising avenues for targeting mitochondrial metabolism in cancer. They also underscore the need for continued research on ATP5I and its interactions within the F1Fo-ATP synthase, with the goal of developing innovative therapeutic strategies.