Induction et manifestations du vieillissement biologique par le knockdown de RSL1D1 : le modèle RickDo

Abstract

Le vieillissement est le processus biologique par lequel l’organisme décline dans ses fonctions et sa plasticité. Il s’accompagne d’une plus grande vulnérabilité face aux maladies, associée à un accroissement de la mortalité. Le facteur biologique déterminant de ce processus est la sénescence cellulaire. Cette dernière est complexe et offre des bénéfices ainsi que des inconvénients à l’organisme. Il est communément admis que la sénescence est induite soit par la réplication cellulaire, un facteur de stress ou une mutation potentiellement carcinogène. Cependant, des études récentes ont révélé que le nucléole est capable, via la régulation de la biogenèse des ribosomes, de contrôler le cycle cellulaire. Toutefois, ces observations manquent de modèles opérationnels pour étudier en profondeur ce phénomène. Notre laboratoire a découvert que la diminution de la protéine nucléolaire RSL1D1 provoque une réduction de la biogenèse des ribosomes, également appelée stress nucléolaire. Par l’intermédiaire d’une technologie shARN, nous avons conduit des expériences in vitro et in vivo pour étudier l’induction de la sénescence par le knockdown de la protéine RSL1D1. Les résultats préliminaires sont encourageants : ils démontrent que la réduction de l’expression de cette protéine induit une sénescence par la voie p53–p21, ainsi qu’un vieillissement accéléré chez des souris transgéniques, s’accompagnant d’altérations tissulaires et métaboliques. En conclusion, il est possible d’induire la sénescence en réduisant l’expression de RSL1D1, ce qui constitue un mécanisme potentiel pour étudier le stress nucléolaire. Aging is the biological process through which the organism declines in its functions and plasticity. It is accompanied by increased vulnerability to diseases and a rise in mortality. The key biological factor underlying this process is cellular senescence. This phenomenon is complex and presents both benefits and drawbacks for the organism. It is commonly accepted that senescence is induced either by cellular replication, a stress factor, or a potentially carcinogenic mutation. However, recent studies have revealed that the nucleolus is capable of regulating the cell cycle through its role in ribosome biogenesis. Yet, these observations currently lack operational models to thoroughly investigate the phenomenon. Our laboratory has discovered that decreased levels of the nucleolar protein RSL1D1 lead to a reduction in ribosome biogenesis, a condition also referred to as nucleolar stress. Using shRNA technology, we conducted in vitro and in vivo experiments to investigate the induction of senescence through knockdown of RSL1D1. Preliminary results are encouraging as they show that reducing the expression of this protein triggers senescence via the p53–p21 pathway, along with accelerated aging in transgenic mice, accompanied by tissue and metabolic alterations. In conclusion, it is possible to induce senescence by downregulating RSL1D1, representing a potential mechanism to study nucleolar stress.