Modulation astrocytaire de la plasticité synaptique et axonale des neurones pyramidaux de la couche V du cortex visuel

Abstract

Les fonctions nerveuses reposent sur la capacité des neurones à intégrer et transmettre l’information au sein d’un circuit. Chaque neurone reçoit sur ses dendrites et son soma des signaux (entrées synaptiques) provenant de centaines d’autres neurones, qu’il intègre et transmet à son tour à de nombreuses autres cibles par son arborescence axonale, si les changements de potentiel membranaire produits par l’intégration de ces entrées synaptiques amènent le segment initial de l’axone (SIA), où la sortie neuronale sera déterminée, au seuil de décharge. Longtemps considéré comme une structure fixe, le SIA est désormais reconnu comme un compartiment dynamique dont l’organisation et les propriétés s’ajustent en fonction de l’activité neuronale, modulant ainsi l’excitabilité au travers des potentiels d’action qui y sont générés, eux-mêmes déterminés par une combinaison de propriétés actives (canaux ioniques, transporteurs, etc.) et passives (résistance et capacitance membranaires). La plasticité de ces mécanismes de transmission est cruciale pour l’apprentissage, la mémoire, l’adaptation et diverses formes de compensation fonctionnelle. Cependant, la plupart des études sur la plasticité des circuits se sont concentrées sur la plasticité synaptique qui se fait au niveau des dendrites (pôle d’entrée), ignorant d’autres formes de plasticité dépendante de l’activité des neurones, telles que la modulation de leur excitabilité intrinsèque ou les ajustements axonaux (pôle de sortie), malgré leur importance pour la dynamique et la stabilité des circuits. De plus, la vision avec laquelle on a traditionnellement abordé la plasticité cérébrale est profondément neurocentrique, négligeant des facteurs externes tels que les cellules gliales, alors même qu’un nombre croissant de travaux indique qu’elles influencent la transmission synaptique, peuvent contribuer à ajuster l’excitabilité intrinsèque et sont susceptibles d’intervenir dans certaines formes de plasticité à différentes échelles spatio-temporelles. Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse a été d’examiner comment les astrocytes, capables d’interagir étroitement avec les neurones au sein de réseaux intimement interdépendants, peuvent influencer différentes formes de plasticité neuronale au sein du cortex visuel, en particulier des neurones pyramidaux de couche V, principaux neurones de sortie du néocortex et modèle bien caractérisé pour l’étude des opérations computationnelles corticales. Plus précisément, nous avons examiné la signalisation astrocytaire dans la Plasticité Synaptique dépendant des Interactions Temporelles (STDP) et la plasticité axonale au niveau du SIA, associée à la plasticité de l’excitabilité intrinsèque. Nos résultats révèlent que la protéine astrocytaire liant le calcium S100β constitue un médiateur central de ces deux formes de plasticité : libérée par les astrocytes, elle régule l’induction de la potentialisation à long terme aux synapses des couches II/III-V, et elle participe également aux ajustements structurels et fonctionnels du SIA déclenchés par une augmentation de l’excitabilité intrinsèque induite par de brèves périodes d’activité neuronale. Dans l’ensemble, ces résultats permettent d’incorporer une composante gliale essentielle à l’étude de la plasticité cérébrale et constituent les premières données impliquant la participation astrogliale dans la plasticité du SIA, non seulement en élargissant les connaissances fondamentales sur les opérations d’entrée-sortie des neurones pyramidaux de couche V, mais aussi sur leur implication potentielle dans la physiopathologie de certaines maladies psychiatriques et neurodégénératives associées aux perturbations du SIA. Neural functions rely on the ability of neurons to integrate and transmit information within a circuit. Each neuron receives signals (inputs) on its dendrites and soma from hundreds of other neurons, which it integrates and then transmits to many other targets through its axonal arbor, provided that the membrane potential changes produced by the integration of these inputs bring the axon initial segment (AIS), where neuronal output is determined, to the firing threshold. Long considered a fixed structure, the AIS is now recognized as a dynamic compartment whose organization and properties adjust according to neuronal activity, thereby modulating excitability through the action potentials generated there, themselves determined by a combination of active (ion channels, transporters, etc.) and passive (membrane resistance and capacitance) properties. The plasticity of these transmission mechanisms is crucial for learning, memory, adaptation, and various forms of functional compensation. However, most studies on circuit plasticity have focused on synaptic plasticity occurring at the dendrites (input pole), neglecting other forms of plasticity driven by the neuron’s own activity, such as the modulation of intrinsic excitability or axonal adjustments (output pole), despite their importance for circuit dynamics and stability. Moreover, the traditional view of brain plasticity has been deeply neurocentric, overlooking external factors such as glial cells, even though an increasing body of work indicates that they influence synaptic transmission, can contribute to regulating intrinsic excitability, and may participate in certain forms of plasticity across different spatiotemporal scales. In this context, the objective of this thesis was to examine how astrocytes, which interact closely with neurons within tightly interdependent networks, can influence different forms of neuronal plasticity in the visual cortex, particularly in layer V pyramidal neurons, the main output neurons of the neocortex and a well-characterized model for the study of cortical computational operations. More specifically, we examined astrocytic signaling in Spike-Timing-Dependent Plasticity (STDP) and axonal plasticity at the AIS, associated with intrinsic excitability plasticity. Our results show that the calcium-binding astrocytic protein S100β constitutes a central mediator of these two forms of plasticity: released by astrocytes, it regulates the induction of long-term potentiation at layer II/III–V synapses, and it also contributes to the structural and functional adjustments of the AIS triggered by increases in intrinsic excitability induced by brief periods of neuronal activity. Overall, these results allow the incorporation of an essential glial component into the study of brain plasticity and represent the first evidence implicating astroglial participation in AIS plasticity, not only by expanding fundamental knowledge on the input–output operations of layer V pyramidal neurons, but also regarding their potential involvement in the pathophysiology of certain psychiatric and neurodegenerative disorders associated with AIS disruption.