The immune functions of GBA in Parkinson's disease

Abstract

La fonction lysosomale est essentielle aux réponses immunitaires innées et adaptatives. Parmi les protéines impliquées dans la maladie de Parkinson (MP), la glucocérébrosidase (GBA) joue un rôle central dans le maintien de l’intégrité et du bon fonctionnement des lysosomes. Bien que le rôle de GBA dans la pathogenèse de la MP ait été largement étudié, sa contribution à la régulation immunitaire demeure encore peu explorée. Ce mémoire s’intéresse aux fonctions immunologiques de GBA dans le contexte de la MP, en mettant particulièrement l’accent sur l’immunité adaptative. Nous examinons comment GBA influence le traitement des antigènes mitochondriaux par des voies lysosomales, contribuant à un mécanisme de type auto-immun récemment identifié dans notre laboratoire, désigné sous le nom de MitAP (Mitochondrial Antigen Presentation). Notre équipe a démontré que ce mécanisme, responsable de la présentation des antigènes mitochondriaux, est régulé de façon négative par deux protéines liées à la MP, PINK1 et Parkin. Une perte de fonction d’une de ces protéines entraine une augmentation de MitAP, lors de la réponse inflammatoire, et l’activation de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, in vivo. Ces découvertes positionnent le système immunitaire comme un acteur important dans les maladies neurodégénératives. Par ailleurs, nous montrons que GBA régule la sécrétion de certaines cytokines, telles que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), par une voie de sécrétion liée aux lysosomes, distincte de celle utilisée par d’autres cytokines comme l’interleukine-6 (IL-6). Ces résultats mettent en lumière un rôle immunorégulateur inédit de GBA dans la MP et ouvrent de nouvelles perspectives sur la physiopathologie de cette maladie à travers le prisme de l’immunologie. Lysosomal function is fundamental to both innate and adaptive immune responses. Among the proteins implicated in Parkinson’s disease (PD), glucocerebrosidase (GBA) plays a pivotal role in maintaining lysosomal integrity and function. While the role of GBA in PD pathogenesis has been widely studied, its contribution to immune regulation remains insufficiently explored. This thesis investigates the immunological functions of GBA in the context of PD, with a particular focus on adaptive immunity. We explore how GBA influences mitochondrial antigen processing through lysosome-mediated pathways, contributing to an autoimmune-like mechanism recently identified in our laboratory and termed MitAP (Mitochondrial Antigen Presentation). Our team has demonstrated that this mechanism is responsible for the mitochondrial antigen presentation and that the PINK1 and Parkin proteins play a repressive role in this pathway, and that this new presentation pathway is capable of activating CD8+ T cells in vivo. These discoveries bring the immune system as a new player in neurodegenerative disease Additionally, we demonstrate that GBA modulates the secretion of specific cytokines, such as vascular endothelial growth factor (VEGF), via a lysosome-related secretory pathway that is distinct from classical cytokine secretion routes, such as those used by interleukin-6 (IL-6). These findings highlight a novel immunoregulatory role for GBA in PD and offer new insights into the disease’s pathophysiology through the lens of immune system involvement.