Role of CD36 in metabolic and inflammatory responses in a murine model of transient myocardial ischemia

Abstract

L'ischémie myocardique est une condition causée par l'obstruction des artères responsables de la circulation sanguine vers le myocarde, limitant ainsi l'apport en oxygène et en nutriments. Cela entraîne un changement métabolique majeur, passant de la β-oxydation des acides gras à la glycolyse, perturbant ainsi le métabolisme cardiaque. Lors de la reperfusion, la β-oxydation des acides gras prédomine, aggravant les lésions tissulaires en augmentant la production de métabolites réactifs de l'oxygène. Le CD36 est un récepteur qui joue un rôle crucial dans la facilitation de le transport des acides gras dans le myocarde. Une étude précédente de notre laboratoire a démontré qu'un prétraitement avec un ligand sélectif du CD36 réduisait les lésions myocardiques après une ischémie-reperfusion, principalement en diminuant les niveaux d'acides gras libres circulants. Dans le cadre du projet actuel, nous avons étudié les changements métaboliques dans le ventricule gauche après 30 minutes d'occlusion de l'artère coronaire antérieure, suivie de 3 ou 24 heures de reperfusion chez des souris. La chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse ciblée a été utilisée pour évaluer ces altérations, et nous avons évalué l'impact du MPE-298, un ligand du CD36 hautement sélectif et de forte affinité. Nos résultats suggèrent que le MPE-298 réduit la taille de l'infarctus en diminuant temporairement l'internalisation des acides gras à chaîne longue dans le myocarde. De plus, le MPE-298 diminue les niveaux d'acides aminés à chaîne ramifiée, la leucine, ainsi que des acides aminés impliqués dans la synthèse du glutathion, ce qui pourrait favoriser le stockage du glutathion. Par ailleurs, le MPE-298 réduit l'expression des gènes associés à l'adipogenèse dans le tissu adipeux périphérique. Ensemble, ces résultats suggèrent que le CD36 et les LCFA jouent un rôle clé dans la physiopathologie de l'ischémie-reperfusion du myocarde et que cibler la livraison de LCFA par le MPE-298 pourrait offrir une stratégie thérapeutique prometteuse. Myocardial ischemia is a condition caused by obstruction of the arteries responsible for blood circulation to the myocardium, limiting the supply of oxygen and nutrients. This results in a major metabolic shift from β-oxidation of fatty acids to glycolysis, disrupting cardiac metabolism. During reperfusion, β-oxidation of fatty acids predominates, aggravating tissue damage by increasing the production of reactive oxygen metabolites. CD36 is a receptor that plays a crucial role in facilitating the uptake of fatty acids into the myocardium. A previous study from our laboratory demonstrated that pretreatment with a selective CD36 ligand reduced myocardial injury following ischemia-reperfusion, primarily by lowering circulating free fatty acid levels. In the current project, we investigated metabolic changes in the left ventricle following 30 minutes of anterior coronary artery occlusion, followed by 3 or 24 hours of reperfusion in mice. Targeted gas chromatography–mass spectrometry (GC-MS) was used to assess these alterations, and we evaluated the impact of MPE-298, a highly selective and high-affinity CD36 ligand. Our results suggest that MPE-298 reduces infarct size by temporarily decreasing the internalization of long-chain fatty acids (LCFAs) into the myocardium. Additionally, MPE-298 lowers the levels of branched-chain amino acids, leucine, and amino acids involved in glutathione synthesis, potentially promoting glutathione storage. Furthermore, MPE-298 decreases the expression of genes associated with adipogenesis in peripheral adipose tissue. Together, these findings propose that CD36 and LCFAs play a critical role in MI/R pathophysiology and that targeting LCFA delivery through MPE-298 could offer a promising therapeutic strategy.