Rôle de la protéine ARF1 dans l'expression et la fonction de PD-L1 dans le cancer du sein triple négatif

Abstract

Le cancer du sein triple négatif (TNBC) représente la forme la plus agressive de cancer du sein. Ces tumeurs ont la capacité de moduler leur environnement afin de favoriser la progression du cancer. Notamment, la petite protéine G ARF1 est hautement exprimée dans ces cancers et contribue à la capacité invasive des cellules tumorales menant à la formation de métastases. Nos résultats préliminaires montrent que la déplétion d’ARF1 diminue l’expression membranaire du point de contrôle PD-L1, une protéine importante dans l’évasion immunitaire des cellules cancéreuses. La réactivation de la réponse immunitaire antitumorale est une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement de plusieurs cancers. Comme seulement environ 30% des patientes atteintes de TNBC répondent à l’immunothérapie, nous devons identifier de nouvelles cibles pharmacologiques qui pourraient être utilisées pour le développement de thérapies complémentaires. Dans notre étude, nous nous sommes intéressés à comprendre comment ARF1 contrôle la fonction et l’expression de PD-L1. Aussi nous avons proposé d’élucider une partie du mécanisme moléculaire par lequel cette petite GTPase contrôle l’expression de PD-L1 à la membrane plasmique. Nos premiers résultats suggèrent que le rôle principal d’ARF1 est de réguler le transport vésiculaire du point de contrôle nouvellement synthétisé, en facilitant son acheminement depuis l’appareil de Golgi jusqu’à la membrane plasmique, où il contribue aux mécanismes d’évasion immunitaire des cellules tumorales. Les expériences préliminaires dans les sphéroïdes indiquent que ARF1 joue un rôle clé dans le maintien de l’intégrité structurelle des sphéroïdes, suggérant que la protéine pourrait également influencer les interactions cellulaires et le micro-environnement tumoral dans les structures en 3D. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que ARF1 pourrait ouvrir la voie à de nouvelles perspectives de traitements et stratégies thérapeutiques complémentaires. Triple-negative breast cancer (TNBC) represents the most aggressive form of breast cancer. These tumors can modulate their environment to promote cancer progression. Notably, the small G protein ARF1 is highly expressed in these cancers and contributes to the invasive potential of tumor cells, leading to metastasis formation. Our preliminary results show that the depletion of ARF1 reduces the membrane expression of the immune checkpoint PD-L1, a protein important in the immune evasion of cancer cells. Reactivating the anti-tumor immune response is a promising therapeutic approach for the treatment of several cancers. Since only about 30% of TNBC patients respond to immunotherapy, we need to identify new pharmacological targets that could be used for the development of complementary therapies. In our study, we aimed to understand how ARF1 regulates the function and expression of PD-L1. We also proposed to elucidate part of the molecular mechanism by which this small GTPase controls the expression of PD-L1 at the plasma membrane. Our preliminary results suggest that the main role of ARF1 is to regulate the vesicular transport of newly synthesized PD-L1, facilitating its delivery from the Golgi apparatus to the plasma membrane, where it contributes to the immune evasion mechanisms of tumor cells. Preliminary experiments in spheroids indicate that ARF1 plays a key role in maintaining the structural integrity of spheroids, suggesting that the protein could also influence cellular interactions and the tumor microenvironment in 3D structures. Overall, these results suggest that ARF1 could pave the way for new treatment perspectives and complementary therapeutic strategies.