Optimisation des traitements d'antibiotiques en fibrose kystique pédiatrique par approche populationnelle pharmacocinétique

Abstract

La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique mortelle causant des effets néfastes à travers le corps entier, incluant les systèmes digestif, respiratoire et reproducteur. Les complications pulmonaires sont les principales causes de morbidité et mortalité chez les patients FK. En effet, ceux-ci sont souvent atteints d’un cycle chronique d’infections bactériennes et d’inflammation. Des paramètres pharmacocinétiques (PK) altérés sont rapportés dans la littérature chez les patients pédiatriques FK, particulièrement en raison de leurs changements pathophysiologiques. En plus du profil PK altéré des antibiotiques, une grande variabilité PK ainsi qu’une hausse de la résistance antimicrobienne est observée chez cette population. Cela rend difficile la sélection de dosage initial, ainsi que les ajustements subséquents des doses d’antibiotiques. Une optimisation des schémas posologiques est donc nécessaire chez les patients pédiatriques FK, afin de maximiser l’atteinte des cibles thérapeutiques. Ce mémoire débute par une introduction (Chapitre 1) permettant de mettre en contexte le sujet. Ce chapitre présente la maladie FK, les complications pulmonaires qui y sont associées, l’unicité des patients pédiatriques de cette population, ainsi que des concepts de modélisation PK. Ensuite, une revue de la littérature (Chapitre 2) identifiant les modèles PK de population (popPK) d’anti-infectieux développés pour la pédiatrie FK est présentée. Celle-ci décrit les caractéristiques des patients, les protocoles des études, le développement des modèles, ainsi que les paramètres PK des 20 modèles popPK identifiés. La section suivante (Chapitre 3) présente une évaluation externe d’un modèle popPK de vancomycine effectuée à partir de bases de données de deux centres au Québec. Des schémas posologiques optimaux ont été recommandés selon les nouvelles lignes directrices du suivi thérapeutique pharmacologique de la vancomycine. Les travaux présentés à travers ce mémoire soulignent la pertinence du développement de modèles popPK en pédiatrie FK, afin d’évaluer leur profil PK altéré et d’optimiser les schémas posologiques d’antibiotiques utilisés en routine clinique. De plus, l’importance de l’évaluation externe des modèles popPK avant leur implantation en pratique clinique a aussi été mise en évidence. Cystic fibrosis (CF) is a fatal genetic disease that causes adverse effects throughout the body, including the digestive, respiratory, and reproductive systems. Pulmonary complications are the leading causes of morbidity and mortality in CF patients, as they are often affected by a chronic cycle of bacterial infections and inflammation. Altered pharmacokinetic (PK) parameters are reported in the literature in pediatric CF patients, particularly due to their pathophysiological changes. In addition to the altered PK profile of antibiotics, high PK variability and increased antimicrobial resistance are observed in this population. This makes the selection of the initial dosage, as well as subsequent adjustments of antibiotic doses, challenging. Optimization of dosing regimens is therefore necessary in pediatric CF patients, in order to maximize the attainment of therapeutic targets. This memoire begins with an introduction (Chapter 1) to provide a context for the subject. This chapter presents CF disease, associated pulmonary complications, the uniqueness of pediatric patients in this population, and PK modeling concepts. Then, a literature review (Chapter 2) identifying population pharmacokinetic (popPK) models of anti-infectives developed for pediatric CF is presented. It describes patient characteristics, study protocols, model development, and PK parameters of the 20 identified popPK models. The next section (Chapter 3) presents an external evaluation of a vancomycin popPK model based on databases from two centers in Quebec. Optimal dosing regimens were recommended in alignment with the new guidelines for vancomycin therapeutic drug monitoring. The work presented in this memoire highlights the relevance of developing popPK models in pediatric patients with CF, in order to assess their altered PK profile and to optimize the dosing regimens of antibiotics used in clinical routine. In addition, the importance of external evaluation of popPK models before their implementation in clinical practice has also been highlighted.