Genomic variation in recombination patterns : implications for disease and cancer
Thèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
Date de publication
Autrices et auteurs
Identifiant ORCID de l’auteur
Contributrices et contributeurs
Direction de recherche
Publié dans
Date de la Conférence
Lieu de la Conférence
Éditeur
Cycle d'études
Doctorat / Doctoral
Programme
Affiliation
Mots-clés
- recombinaison génétique
- séquençage
- PRDM9
- génétique des populations
- leucémie
- genetic recombination
- sequencing
- population genetics
- leukemia
Organisme subventionnaire
Résumé
Résumé
Durant la méiose, il se produit des échanges réciproques entre fragments de chromosomes homologues par recombinaison génétique. Les chromosomes parentaux ainsi modifiés donnent naissance à des gamètes uniques. En redistribuant les mutations génétiques pour générer de nouvelles combinaisons, ce processus est à l’origine de la diversité haplotypique dans la population. Dans cette thèse, je présente des résultats décrivant l’implication de la recombinaison méiotique dans les maladies chez l’humain. Premièrement, l'analyse statistique de données de génotypage de familles québécoises démontre une importante hétérogénéité individuelle et sexe-spécifique des taux de recombinaisons. Pour la première fois chez l’humain, nous avons observé que le taux de recombinaison maternel diminue avec l'âge de la mère, un phénomène potentiellement impliqué dans la régulation du taux d’aneuploïdie associé à l’âge maternel. Ensuite, grâce à l’analyse de données de séquençage d’exomes de patients atteints de leucémie et de ceux de leurs parents, nous avons découvert une localisation anormale des évènements de recombinaison chez les enfants leucémiques. Le gène PRDM9, principal déterminant de la localisation des recombinaisons chez l’humain, présente des formes alléliques rares dans ces familles. Finalement, en utilisant un large spectre de variants génétiques identifiés dans les transcriptomes d’individus Canadiens Français, nous avons étudié et comparé le fardeau génétique présent dans les régions génomiques à haut et à faible taux de recombinaison. Le fardeau génétique est substantiellement plus élevé dans les régions à faible taux de recombinaison et nous démontrons qu’au niveau individuel, ce fardeau varie selon la population humaine. Grâce à l’utilisation de données génomiques de pointe pour étudier la recombinaison dans des cohortes populationnelles et médicales, ce travail démontre de quelle façon la recombinaison peut affecter la santé des individus.
The intergenerational mixing of DNA through meiotic recombination of homologous chromosomes is, along with mutation, a major mechanism generating diversity and driving the evolution of genomes. In this thesis, I use bioinformatics and statistical approaches to analyse modern genomic data in order to study the implication of meiotic recombination in human disease. First, using high-density genotyping data from French-Canadian families, we studied sex- and age-specific effects on recombination patterns. These analyses lead to the first observation of a significant decrease in recombination rates with advancing maternal age in humans, with potential implications for understanding trisomic conceptions. Second, using next-generation sequencing of exomes from families of children with leukemia, we discovered unusual distributions of recombination breakpoints in some leukemia patients, which implicates PRDM9, a protein involved in defining the location of recombination breakpoints, in leukemogenesis. Third, using single nucleotide polymorphisms (SNPs) called from RNA sequencing data, we present a detailed comparison of the mutational burden between high and low recombining regions in the human genome. We further show that the mutational load in regions of low recombination at the individual level varies among human populations. In analysing genomic data to study recombination in population and disease cohorts, this work improves our understanding of how recombination impacts human health. Furthermore, these results provide insights on how variation in recombination modulates the expression of phenotypes in humans.
The intergenerational mixing of DNA through meiotic recombination of homologous chromosomes is, along with mutation, a major mechanism generating diversity and driving the evolution of genomes. In this thesis, I use bioinformatics and statistical approaches to analyse modern genomic data in order to study the implication of meiotic recombination in human disease. First, using high-density genotyping data from French-Canadian families, we studied sex- and age-specific effects on recombination patterns. These analyses lead to the first observation of a significant decrease in recombination rates with advancing maternal age in humans, with potential implications for understanding trisomic conceptions. Second, using next-generation sequencing of exomes from families of children with leukemia, we discovered unusual distributions of recombination breakpoints in some leukemia patients, which implicates PRDM9, a protein involved in defining the location of recombination breakpoints, in leukemogenesis. Third, using single nucleotide polymorphisms (SNPs) called from RNA sequencing data, we present a detailed comparison of the mutational burden between high and low recombining regions in the human genome. We further show that the mutational load in regions of low recombination at the individual level varies among human populations. In analysing genomic data to study recombination in population and disease cohorts, this work improves our understanding of how recombination impacts human health. Furthermore, these results provide insights on how variation in recombination modulates the expression of phenotypes in humans.
Table des matières
Notes
Notes
Autre version linguistique
Ensemble de données lié
Licence
Approbation
Évaluation
Complété par
Référencé par
Ce document diffusé sur Papyrus est la propriété exclusive des titulaires des droits d'auteur et est protégé par la Loi sur le droit d'auteur (L.R.C. (1985), ch. C-42). Sauf si le document est diffusé sous une licence Creative Commons, il ne peut être utilisé que dans le cadre d'une utilisation équitable et non commerciale comme le prévoit la Loi (i.e. à des fins d'étude privée ou de recherche, de critique ou de compte-rendu). Pour toute autre utilisation, une autorisation écrite des titulaires des droits d'auteur sera nécessaire.