Rôle des marqueurs inflammatoires dans la récupération après une fracture isolée du membre supérieur

Abstract

La trajectoire de récupération des patients ayant subi une fracture isolée du membre supérieur (FIMS) varie d’un individu à l’autre, mais se traduit généralement par de la douleur et un certain degré d’handicap fonctionnel dans la phase aiguë à la suite de l’accident. Chez certains patients, ce processus de guérison peut se solder en une chronicisation de leurs symptômes douloureux et de leur déficit fonctionnel. Un état chronicisé a un impact individuel (risques de dégradation du bien-être psychologique ; perte de revenus ; isolement social, etc.) et sociétal considérables (perte de productivité pour la société ; coûts associés aux soins, etc.). En vue de s’attaquer à la problématique de chronicisation de patients, deux points importants sont soulevés, soit 1) mieux comprendre les mécanismes pouvant sous-tendre la chronicisation, ici les mécanismes inflammatoires connus comme étant au cœur de la chronicisation de la douleur et de l’état fonctionnel de patients 2) l’importance d’intervenir tôt par la pharmacothérapie, mais aussi par le biais de méthodes alternatives à celle-ci qui sont associées à des effets secondaires limitées (contrairement aux narcotiques -> dépendance, tolérance, dépression respiratoire,.. et aux AINS -> symptômes gastro-intestinaux), telle la stimulation magnétique transcrânienne répétée (SMTr) ou la thérapie manuelle (physiothérapie, ostéopathie). Une étude randomisée et contrôlée par pairage de 79 participants, ayant pour but d’évaluer l’efficacité de la SMTr dans la récupération fonctionnelle et le niveau de douleur des patients ayant subi une FIMS fut réalisée par notre équipe (1). Cette étude a démontré une amélioration significative de l’état fonctionnel des patients ayant reçu le protocole de SMTr actif (échelle DASH) (p = 0,04) et des niveaux de douleur chez ces mêmes patients (échelle NRS) (p = 0,02), à trois mois post FIMS. Il apparait dès lors important d’approfondir les connaissances sur le mécanisme thérapeutique de la SMTr et son impact sur l’évolution des marqueurs inflammatoires suite à une FIMS. L’objectif principal de ce mémoire est d’étudier l’évolution systémique de marqueurs inflammatoires chez des sujets ayant subi une FIMS avec ou sans l’administration de SMTr pendant 10 jours consécutifs. Au sein de la cohorte de patients de l’étude randomisée (1), les niveaux d’interleukine-1β (IL-1β), d’interleukine-1Ra (IL-1Ra) et d’interleukine-6 (IL-6) ont été mesurés chez 20 sujets ayant reçu l’intervention et 20 contrôles appariés (intervention sham). Les niveaux systémiques de ces marqueurs inflammatoires et des données cliniques (douleur, déficit fonctionnel) ont été effectuées à trois temps : dans les jours suivant l’accident, 72h après le protocole de stimulation et trois mois après l’accident. Les résultats démontrent une relation entre l’IL-1Ra et l’intervention SMTr : il y a une diminution plus marquée chez les individus ayant reçu l’intervention que chez les participants du groupe sham (F(2) = 4.89; p = 0.013). En parallèle, les niveaux d’IL-6 ont diminué sur la période de mesure sans égard à l’intervention, alors que les niveaux d’IL-1β sont restés relativement stables dans les deux groupes. L’IL-1Ra est initialement (temps 1) associé à l’état fonctionnel (plus les niveaux sont élevés, plus l’état fonctionnel est diminué), mais cette association ne se maintient pas aux temps subséquents (temps 2 et 3) pour le groupe assigné à l’intervention SMTr. Les niveaux initiaux élevés d’IL-6 (temps 1) et d’IL-1β au temps 3 sont aussi associés à l’occurrence d’une atteinte fonctionnelle d’importance clinique (« disability » - score DASH > 15) dans le groupe de SMTr actif à trois mois. En conclusion, les résultats suggèrent une association entre les niveaux de marqueurs inflammatoires, l’intervention à la SMTr et l’état clinique des patients ayant subi une FIMS. Toutefois, des études futures sont requises pour appuyer ces résultats préliminaires et pour élucider les mécanismes précis de la modulation inflammatoire dans l’utilisation de la SMTr chez des patients en phase aiguë de leur récupération. De telles études pourront également adresser certaines limites présentes dans ce travail. The recovery trajectory of patients with isolated upper limb fractures (IULF) varies from one individual to another but generally involves pain and some degree of functional disability in the acute phase following the accident. In some patients, the healing process may result in a chronification of their pain symptoms and persistent functional deficit. A chronicized state represents a tremendous individual (risk of psychological wellbeing degradation, loss of income, social isolation, etc.) and social (loss of productivity for society, care associated costs, etc.) burden. To address this chronification issue two important points are raised: 1) a better understanding of the mechanisms that may underlie chronification, in this case, the inflammatory mechanisms known to be at the heart of the chronification of pain and the functional state of patients 2) the importance of early intervention through pharmacotherapy, but also through alternative methods, that may be associated with limited side effects (contrary to narcotics -> addiction, tolerance, respiratory depression, … or of NSAIDs -> gastrointestinal symptoms), such as repeated transcranial magnetic stimulation (rTMS ; explored in the present thesis) or manual therapy (physiotherapy, osteopathy). A randomized, pair-controlled study of 79 participants, designed to assess the efficacy of rTMS in the functional recovery and pain levels of patients who had undergone IULF, was carried out by our team (1). This study demonstrated a significant improvement in the functional status of patients having received the active rTMS protocol (DASH scale) (p = 0.04) and in pain levels in these same patients (NRS scale) (p = 0.02), at three months post-IULF. It therefore seems important to gain further insight into the therapeutic mechanism of rTMS and its impact on the evolution of inflammatory markers following IULF. The main objective of this thesis is to study the systemic evolution of inflammatory markers in subjects who underwent IULF with or without rTMS administration for 10 consecutive days. Within the patient cohort of the randomized study (1), levels of interleukin-1β (IL-1β), interleukin-1Ra (IL-1Ra) and interleukin-6 (IL-6) were measured in 20 intervention subjects and 20 matched controls (sham intervention). Systemic levels of these inflammatory markers and clinical data (pain, functional deficit) were performed at three time points: in the days following the accident, 72h after the stimulation protocol and three months after the accident. The results demonstrate an interaction between IL-1Ra and the rTMS intervention, with a more marked decrease in individuals who received the intervention than in participants in the sham group (F(2) = 4.89; p = 0.013). In parallel, IL-6 levels decreased over the measurement period regardless of the intervention, whereas IL-1β levels remained relatively stable in both groups. IL-1Ra was initially (time 1) associated with functional status, but this association was not maintained at subsequent times (times 2 and 3) for the intervention group. High initial levels of IL-6 (time 1) and IL-1β at time 3 are also associated with the occurrence of clinically relevant functional disability (DASH > 15) in the active rTMS group after three months. In conclusion, the results suggest an association between inflammatory marker levels, rTMS intervention and clinical status in patients who suffered an IULF. However, future studies are required to support these preliminary findings and to elucidate the precise mechanisms of inflammatory modulation in the use of rTMS in patients in the acute phase of their recovery. Such studies may also address some of the limitations present in this work.