Évaluation des anticorps développés naturellement contre le virus du papillome humain (VPH) de type 16 sur le risque de détection récurrente de l'ADN viral dans les cellules du col de l'utérus des femmes non vaccinées contre le VPH

Abstract

L’efficacité des anticorps naturellement développés post-infection par les virus du papillome humain (VPH) dans la prévention des réinfections ou de la réactivation de l’infection par ces virus demeure incertaine. Cette thèse visait à évaluer l'association entre les anticorps naturels anti-VPH16 et la redétection de l'ADN viral dans les cellules du col utérin. Nous avons effectué une revue systématique sur l'association entre les anticorps IgG, IgM et neutralisants anti-VPH16, développés naturellement et la détection subséquente de l'ADN du VPH16. Une méta-analyse à effets aléatoires a permis de synthétiser ces données. Ensuite, deux études ont été menées au sein de la cohorte Ludwig-McGill. Cette cohorte a suivi pendant 10 ans, à des intervalles de 4 à 6 mois, des femmes non vaccinées contre les VPH, dont l'âge moyen au recrutement était de 33 ans. La première étude, menée auprès de 1 975 femmes, a évalué l'association entre les anticorps IgG et neutralisants anti-VPH16 au recrutement et la redétection de l’ADN viral et d’autres issues associées. La seconde étude, réalisée sur 618 femmes, a évalué le risque de redétection de l'ADN du VPH16 sur 5 ans en fonction de leur statut sérologique des IgG et IgM au cours de la première année de suivi. Les anticorps IgG et IgM ont été mesurés à l'aide de tests immuno-enzymatiques et les anticorps neutralisants par un test de neutralisation basé sur des pseudovirus. La détection de l'ADN viral, le génotypage et la charge virale ont été effectués par PCR, et les associations ont été analysées majoritairement par régression de Cox. La méta-analyse a révélé un effet protecteur modeste des anticorps IgG et neutralisants anti-VPH16 contre la détection subséquente de l'ADN du VPH16 ((RR [IC à 95%])=0,71 [0,63-0,80] et 0,54 [0,36-0,73], respectivement). Cependant, les analyses stratifiées ont montré que l’effet protecteur des anticorps IgG étaient significatif uniquement chez les femmes de moins de 25 ans (RR=0,65 [0,55-0,74]). Les anticorps IgG protégeaient également contre la persistance virale (RR ajusté=0,67 [0,56-0,78]). Aucune étude n’a évalué le rôle des anticorps IgM. Dans notre cohorte, nous avons observé des associations positives significatives entre les anticorps IgG et la redétection de l'ADN du VPH16, avec des ratios de risques instantanés (HR) ajustés pour l’âge variant de 2,45 [1,04-5,74] à 5,10 [1,37-19,00]. Les anticorps IgG étaient également associés à la détection subséquente et à la perte de détection de l'ADN des VPH. Aucune association significative n’a été observée pour les anticorps neutralisants. Par ailleurs, les femmes probablement exposées au VPH16 dans le passé, selon leur statut sérologique des IgG et IgM, présentaient un risque significativement accru de détection subséquente (HR ajusté=3,63 [1,83-7,20]) et de redétections de l’ADN du VPH16 (HR ajusté=5,03 [2,94-8,59]) au cours de la première année de suivi, ainsi que sur 5 ans, par rapport aux femmes probablement non exposées. En conclusion l’immunité humorale naturelle semble conférer une modeste protection contre la redétection du VPH16 chez les jeunes femmes, mais semble plutôt un facteur de risque chez les plus âgées. Cette recherche enrichit notre compréhension de l’histoire naturelle de l'infection par les VPH et souligne l'importance de la vaccination préventive. The effectiveness of naturally developed antibodies following human papillomavirus (HPV) infection in preventing reinfection or viral reactivation remains uncertain. This thesis aimed to evaluate the association between natural anti-HPV16 antibodies and the redetection of viral DNA in cervical cells. We conducted a systematic review of studies evaluating the association between naturally developed anti-HPV16 IgG, IgM, and neutralizing antibodies and the subsequent detection of HPV16 DNA. A random-effects meta-analysis was performed to synthesize the data. Subsequently, two studies were conducted within the Ludwig-McGill cohort. This cohort followed women not vaccinated against HPVs for 10 years at 4- to 6-month intervals, with a mean age of 33 years at baseline. The first study, involving 1,975 women, assessed the association between anti-HPV16 IgG and neutralizing antibodies detected at baseline and viral DNA redetection along with other related outcomes. The second study, conducted among 618 women, evaluated the 5-year risk of HPV16 DNA redetection based on their IgG and IgM serological status during the first year of follow-up. IgG and IgM antibodies were measured using enzyme-linked immunosorbent assays, and neutralizing antibodies were assessed through pseudovirus-based neutralization assay. Viral DNA detection, genotyping, and viral load were performed using PCR, and associations were mainly analyzed using Cox regression. The meta-analysis revealed a modest protective effect of anti-HPV16 IgG and neutralizing antibodies against subsequent detection of HPV16 DNA ((RR [95% CI])= 0.71 [0.63-0.80] and 0.54 [0.36-0.73], respectively). However, stratified analysis showed that the protective effect of IgG antibodies was significant only in women under 25 years of age (RR=0.65 [0.55-0.74]). IgG antibodies also protected against viral persistence (adjusted RR=0.67 [0.56-0.78]). No study evaluated the role of IgM antibodies. In our cohort, we observed significant positive associations between IgG antibodies and HPV16 DNA redetection, with age-adjusted hazard ratios (HR) ranging from 2.45 [1.04-5.74] to 5.10 [1.37-19.00]. IgG antibodies were also associated with subsequent detection and loss of detection of HPV DNA. No significant associations were observed for neutralizing antibodies. Moreover, women likely exposed to HPV16 in the past, based on their IgG and IgM serological status, showed a significantly increased risk of subsequent detection (adjusted HR=3.63 [1.83-7.20]) and redetections of HPV16 DNA (HR=5.03 [2.94-8.59]) during the first year of follow-up, as well as over 5 years, compared to women likely unexposed. In conclusion, natural humoral immunity appears to confer modest protection against HPV16 redetection in young women, but seems to be a risk factor in older women. This research enhances our understanding of the natural history of HPV infection and underscores the importance of preventive vaccination.