Rôle des proanthocyanidines dans les désordres cardiométaboliques et les dyslipidémies associées : mécanismes sous-jacents

Abstract

Le syndrome métabolique (SyM) est une constellation de dysfonctions cardiométaboliques regroupant la résistance à l’insuline (RI), l’obésité, la dyslipidémie et l’hypertension. Collectivement, le fardeau sur l’état de santé associé au SyM est considérablement plus élevé que celui de ses composantes individuelles en matière de morbidité, de mortalité et de coût financier à l’échelle mondiale. Malgré ces enjeux, il n’existe actuellement pas d’agent thérapeutique avec un mécanisme d’action pléiotropique permettant de viser le SyM dans son ensemble. En revanche, les modifications des habitudes de vie, où la nutrition joue un rôle crucial, permettent la prévention des multiples composantes impliquées dans le développement du SyM. Par conséquent, les thérapies guidées par les nutraceutiques représentent des alternatives stratégiques vers un traitement cardiométabolique global. Les proanthocyanidines (PAC), des polyphénols caractérisés par un degré élevé de polymérisation et un fort potentiel antioxydant, ont suscité un intérêt croissant en raison de leur capacité potentielle à moduler le microbiote intestinal. En prévenant en amont la dysbiose induite par l’alimentation, les PAC pourraient prévenir les nombreuses causes de stress cellulaires et le dysfonctionnement au niveau des organes le long de l’axe intestin-foie, tels que l’inflammation, l’endotoxémie métabolique, le stress oxydatif (SOx) et le stress du réticulum endoplasmique (SRE). En aval, l’administration des PAC pourrait contribuer à atténuer l’évolution du SyM, empêchant ainsi la dérégulation lipidique et la RI, et prévenant les complications liées au SyM, comme la stéatose hépatique associée aux dysfonctionnements métaboliques et l’athérosclérose. Par conséquent, les objectifs de cette thèse sont de : (i) révéler l’effet des PAC in vivo sur les composantes du SyM; (ii) caractériser l’influence des PAC au sein de l’axe intestin-foie, connaissant son rôle fondamental pour le maintien de l’homéostasie métabolique; et (iii) préciser l’interaction entre les PAC et le microbiote intestinal ainsi que les retombées métaboliques de cette supplémentation dans le cadre du développement du SyM. Afin d’atteindre ces objectifs, nous avons observé l’effet in vivo d’une supplémentation en PAC sur le modèle de souris C57BL/6 soumise à une diète obésogène. Afin d’explorer davantage les mécanismes d’action relevant du microbiote intestinal, nous avons également étudié les effets du 5-(3’,4’-Dihydroxyphényl-γ-valérolactone) (DHPVL), un métabolite majeur issu de la fermentation des PAC, au sein de la lignée cellulaire intestinale Caco-2/15. In vivo, les PAC ont limité l’obésité induite par une diète obésogène, limitant spécifiquement l’accumulation de tissu adipeux viscéral, tout en prévenant l’apparition de la RI. Les PAC ont par ailleurs amélioré les marqueurs du profil lipidique, tels que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie, les indices athérosclérotiques et une amélioration marquée de la composition des lipoprotéines, notamment la diminution dans la concentration globale des lipoprotéines riches en triglycérides. Dans le foie, le métabolisme lipidique, la régulation énergétique et le stress cellulaire ont été remarquablement améliorés, limitant la stéatose hépatique. Le long de l’axe intestin- foie, les PAC ont fortement atténué les marqueurs de l’inflammation et du SRE. Ces résultats étaient liés à des améliorations dans la composition du microbiote intestinal, notamment la prolifération de l’espèce Akkermansia muciniphila, à l’évitement de l’endotoxémie métabolique, ainsi qu’à la production de métabolites dérivés du microbiote tels que les acides gras à chaîne courte. In vitro, le DHPVL a démontré une capacité impressionnante à limiter l’inflammation, le SOx et la dysrégulation lipidique. De plus, le DHPVL a favorisé la signalisation de l’insuline et limité la RI cellulaire, qui est fortement corrélée au SyM. Collectivement, nos résultats soutiennent que la supplémentation des PAC confère des avantages cardiométaboliques ralentissant le développement du SyM. Les analyses ont permis de mieux comprendre les mécanismes complexes impliqués dans les troubles cardiométaboliques le long de l’axe intestin-foie. Enfin, à titre de modulateur clé du microbiote intestinal, les PAC pourraient représenter une avenue prometteuse comme agent thérapeutique dans la prévention des anomalies cardiométaboliques liées au SyM. The Metabolic Syndrome (MetS) encompasses a constellation of cardiometabolic dysfunctions ranging from glucose intolerance and insulin resistance (IR), obesity, dyslipidemia and hypertension. Collectively, the burden of disease MetS extols is considerably higher than its individual components in regard to morbidity, mortality and financial burden on a worldwide stage. Despite these issues, there currently lacks an allencompassing therapeutic agent which possesses a pleiotropic range on cardiometabolic health. Lifestyle modifications and nutrition particularly play pivotal roles in mitigating the multifaceted components involved in MetS development. Therefore, functional food therapies could be promising in bridging the gap towards a multi-hit cardiometabolic relief therapeutic. Proanthocyanidins (PAC), plant-derived polyphenols characterized by high degrees of polymerization with a noted antioxidant potential, have garnered increased interest due to their potential modulation of gut microbiota. By preventing upstream diet-induced dysbiosis, PAC may play an intricate role in preventing the many causes of cellular stress and organ-level dysfunction along the gutliver axis, such as inflammation, metabolic endotoxemia, oxidative stress (OxS) and endoplasmic reticulum stress (ERS). Downstream, these would be associated with alleviation of MetS development resulting in avoiding lipid dysregulation and IR, as well as prevention of MetS-associated complications such as metabolic dysfunctionassociated steatotic liver disease and atherosclerosis. Therefore, this thesis aims to: (i) unravel the in vivo impact of PAC on the constituents of MetS; (ii) explore the impact of PACs on the gut-liver axis, a crucial regulator of metabolic balance; and (iii) elucidate the relationship between PACs and the gut microbiota, as well as the metabolic consequences of this supplementation in relation to the development of MetS. To achieve these objectives, we observed the effect of PAC supplementation on the dietinduced obesity C57BL/6 mouse model. To further explore the mechanisms of action related to the gut microbiota, we also studied the effects of 5-(3',4'-Dihydroxyphenyl-γ- valerolactone) (DHPVL), a noted metabolite resulting from PAC fermentation in the gut, on the intestinal cell line Caco-2/15. In vivo, PAC prevented diet-induced obesity, specifically limiting visceral fatty tissue deposition, alongside preserving body-wide insulin sensitivity. PAC improved lipid profile markers such as hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia and pro-atherogenic indices, with a noted improvement in lipoprotein composition. In the liver, lipid metabolism, energy regulation and cellular stress were remarkably improved, limiting steatotic disease. Along the gut-liver axis, PAC additionally relieved pro-inflammatory and ERS markers. These findings were associated with improvements in gut microbiota composition, avoidance of metabolic endotoxemia, as well as production of microbiota-derived metabolites such as short chain fatty acids. In vitro, DHPVL similarly demonstrated an astonishing capacity to limit inflammation, OxS and lipid dysregulation. Further, DHPVL provided relief in cellular IR signalling aberrancies, which are strongly correlated with MetS. Taken together, our findings support the benefits of PAC supplementation in order to prevent MetS development and provide a better understanding of the intricate mechanisms involved in cardiometabolic disorders along the gut-liver axis. As a key modulator of gut microbiota, PAC could be a promising therapeutic agent going forward in preventing the cluster of MetS abnormalities.