L’utilisation d’un inhibiteur de PARP en combinaison séquentielle dans le cancer du sein triple négatif

Abstract

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est le sous-type de cancer du sein le plus agressif, ne surexprimant pas les récepteurs hormonaux ou un récepteur de facteur de croissance, HER2. Les inhibiteurs de PARP (PARPis) ont amélioré significativement le pronostic des patientes atteintes de CSTN porteurs de mutations BRCA1/2. Nous avons précédemment montré que la combinaison séquentielle d’un PARPi, talazoparib, suivie du carboplatine (Seq T->C) était une approche efficace pour inhiber les métastases pulmonaires. Notre hypothèse est donc que le Seq T->C induit une réponse durable aux dommages causés à l'ADN, contribuant ainsi à l'efficacité antimétastatique. Ici, nous avons étudier l’impact des trois approches de combinaison d’un PARPi, talazoparib, et du carboplatine : concomitante (Conc T+C), carboplatine suivi par talazoparib (Seq C->T), et Seq T-> C. En générale, dans des lignées cellulaires de CSTN, les trois approches de combinaison du talazoparib et du carboplatine ont induit les dommages à l’ADN et réduit la prolifération cellulaire, de manière comparable. Cependant, un délai dans l’induction des marqueurs de dommages àl’ADN a été observé avec l’approche Seq T->C. In-vivo, on a évalué l’expression génique dans des tumeurs primaires issues d’un modèle de souris. Une augmentation des voies pro-angiogéniques et pro-inflammatoires a été observé pour les approches Conc T+C et Seq C->T. Ceci favoriserait la combinaison Seq T->C, qui ne présente pas ce phénotype, mais qui en revanche présente une régulation négative des voies de réponses de dommages à l’ADN et de la voie de signalisation CCR5 au niveau des métastases pulmonaires. Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive breast cancer subtype, lacking overexpression of hormone receptors and a growth factor receptor, HER2. PARP inhibitors (PARPis) have significantly improved the prognosis of TNBC patients with BRCA1/2 mutations. It is plausible that in combination, PARPis can benefit a larger proportion of TNBC patients nd overcome resistance. In addition, sequencing of treatments can improve the efficacy of the combination while decreasing toxicity. We have previously shown that the sequential combination of a PARPi, talazoparib, followed by carboplatin (Seq T->C) is an effective approach to inhibit lung metastases. Therefore, our hypothesis is that seq T->C induces a sustained DNA damage response, thus contributing to the antimetastatic efficacy. Here, we investigated the impact of three combination approaches of talazoparib and carboplatin: concomitant talazoparib + carboplatin (Conc T+C), sequential carboplatin-first followed by talazoparib (Seq C->T) and Seq T->C, on TNBC cell lines and on gene expression in primary tumors from a mouse model. We demonstrated that the three combination approaches induced a similar amount of DNA damage and reduced cell proliferation comparably. However, a delay in the induction of DNA damage was observed with the Seq T->C approach. In-vivo, an increase in pro-angiogenic and pro-inflammatory pathways was observed in the Seq C->T and Conc T+C, but not in the PARPi-first approaches in primary tumors. This would favor the Seq T->C combination which demonstrated a downregulation of DNA damage response pathways and the CCR5 signaling pathway at the level of lung metastases.