Dissolving microneedles for drug delivery : design, validation, and application in inflammatory disease models

Abstract

Dans le monde pharmaceutique, la découverte et la conception de nouveaux médicaments ne représentent qu'une partie du processus pour les amener sur le marché. Il est tout aussi crucial de garantir une administration efficace et sûre. Les microaiguilles, des dispositifs peu invasifs constitués d’aiguilles à l’échelle du micromètre, ont été largement étudiées pour des applications telles que la vaccination, le diagnostic et l’administration de médicaments. Grâce à leur petite taille, elles offrent des solutions prometteuses pour surmonter la phobie des aiguilles et réduire la nécessité de personnel qualifié pour les injections traditionnelles. Elles répondent également aux défis de la faible libération transdermique des formulations topiques et aux problèmes associés aux médicaments oraux, tels que la biodisponibilité réduite, le métabolisme hépatique et la dégradation gastro-intestinale. Cependant, des limitations importantes freinent leur adoption clinique à grande échelle. En tenant compte de ces défis, cette thèse explore les microaiguilles dissolvables, qui intègrent les médicaments dans leur matrice et se dissolvent après application dans la peau pour libérer leur contenu. Ces dispositifs représentent le type de microaiguilles le plus étudié dans la littérature. Ce travail analyse également de manière critique les limites des microaiguilles dissolvables, tout en proposant des solutions pour améliorer leur potentiel translationnel et leur adoption clinique. Ce faisant, cette recherche ouvre la voie aux chercheurs pour qu'ils prennent des mesures afin de remédier à ces limitations et de propulser la technologie des microaiguilles du laboratoire au service du patient, en bénéficiant des avantages uniques qu'elle offre. Par conséquent, après une brève introduction à la thèse (chapitre 1), nous avons d'abord procédé à une analyse complète de la littérature se penchant sur microaiguilles dissolvables en tant que technologie d'administration de médicaments relativement nouvelle. Cette analyse a porté sur le principe, les applications et le potentiel des microaiguilles dissolvables à surmonter les limites des systèmes d'administration de médicaments conventionnels. En outre, nous avons examiné en détail les limites de cette technologie qui entravent effectivement son application clinique, en faisant une méta-analyse de la littérature (chapitre 2). Trois limitations importantes identifiées sont la faible efficacité d'administration, la capacité de charge limitée et l'écart préclinique/clinique. Pour remédier à la faible efficacité d’administration, nous avons développé des microaiguilles dissolvables avec des pointes séparables capables de délivrer des composés sous la surface de la peau. Ces pointes, fabriquées en polymères à dégradation lente, visent à être utilisées pour une libération prolongée. En exploitant cette technologie, nous avons chargé et délivré deux composés anti-psoriasiques, le méthotrexate, traitement systémique de première ligne, et la phlorétine, un composé naturel considéré comme une alternative potentiellement plus sûre. Le psoriasis, en raison de sa nature chronique, a été choisi comme modèle pour démontrer comment cette technologie pourrait réduire la fréquence des administrations nécessaires. Les résultats obtenus ont validé l’efficacité des microaiguilles dissolvables via des tests in vitro et in vivo (chapitre 3). Concernant la capacité de chargement limitée, nous avons étudié comment les propriétés des composés influencent leur intégration dans les microaiguilles dissolvables, notamment pour les composés hydrophobes cristallins. Ces composés nécessitent souvent des étapes supplémentaires, telles que l'utilisation de prodrogues ou la préformulation dans des systèmes particulaires. Dans le chapitre 4, nous avons examiné l'impact de la taille des cristaux sur le chargement dans les microaiguilles dissolvables. En modulant la taille des cristaux d’un composé modèle, nous avons démontré que cette propriété peut influencer significativement la capacité de chargement. Enfin, pour réduire l’écart entre les recherches précliniques et cliniques, nous avons collaboré avec l'Université Laval pour tester nos microaiguilles dissolvables anti-psoriasiques sur un substitut cutané psoriasique bio-ingénieré. Ce modèle, construit à partir de cellules humaines, reproduit fidèlement les aspects cellulaires et biochimiques de la maladie. Les résultats ont montré une forte concordance avec les données in vivo obtenues à partir du modèle animal décrit au chapitre 1, validant ainsi davantage le potentiel de ces patchs microaiguilles dissolvables (annexe 3). Finalement, nous avons englobé tous les aspects explorés tout au long de cette thèse sous la forme d'une discussion approfondie (chapitre 5) et d'une conclusion complète résumant l'ensemble de la thèse (chapitre 6). In the pharmaceutical landscape, discovering and designing new drugs is only half the battle. It is equally crucial to efficiently deliver these drugs, ensuring both safety and patient compliance. Microneedles (MNs), the minimally invasive devices with micron-sized needles, have undergone extensive evaluation for various applications, including drug delivery. With their tiny size, MNs address needle phobia, eliminating the need for trained personnel. MNs also tackle the low drug delivery challenge of topical formulations and low bioavailability, hepatic metabolism, and gastric degradation commonly associated with the oral route. However, MNs face serious limitations that hinder their widespread adoption. Indeed, the number of marketed MNs remains low compared to those in research and clinical trials. With this in mind and given that dissolving MNs (DMNs) is the most reported MN type in the literature, this thesis explores DMNs as a patient-friendly drug delivery platform while critically examining the key limitations that hinder their clinical translation. This opens the door to taking steps forward to addressing these limitations, propelling MN technology from bench to bedside, and benefiting from its unique advantages. Accordingly, following a brief introduction to the thesis (Chapter 1), we conducted a comprehensive review of DMNs as a relatively new drug delivery platform. In this review, we covered the principles, applications, and potential of DMNs to overcome the limitations of conventional drug delivery systems. In addition, we thoroughly discussed the limitations of this platform that hinder its clinical translation, using a meta-analysis of the literature (Chapter 2). Three of the most significant limitations identified in MN technology are the variable and relatively low delivery efficiency, poor loading capacity, and preclinical/clinical outcome gap. To address the first limitation, low and variable drug delivery efficiency, we developed DMNs with separable tips designed to load cargos and deliver them beneath the skin surface, aiming at enhancing the drug delivery efficiency of the DMNs. These tips were made from slow-degrading polymers, intended for further use in sustained-release applications. Leveraging the high drug delivery efficiency achieved with these patches, we exploited them to successfully load and deliver different antipsoriatic compounds, including “methotrexate” as a first-line systemic therapy for psoriasis management and the natural compound “phloretin” as a potentially safer alternative to methotrexate. Psoriasis was chosen for this study owing to its chronic nature, which necessitates long-term use of medications, an inconvenience that can be mitigated by utilizing these DMNs with tips for sustained release. The enhanced drug delivery efficiency using the strategy applied herein was extensively tested and validated via a set of in vitro and in vivo testing (Chapter 3). Working on the second limitation: poor loading capacity, several factors have been proven to affect DMNs’ loading capacity, including aspects related to the MN system and the cargo. Understanding how cargo’s nature impacts its loading inside DMNs is crucial for assessing its suitability for delivery via this platform. Previous studies highlighted the suitability of hydrophilic compounds for effective loading and delivery via DMNs. Conversely, hydrophobic compounds have consistently demonstrated limited loading, necessitating additional processing steps to facilitate their integration, such as using prodrugs or pre-formulation of these compounds into nano- and microparticulate systems. In Chapter 4, we focused on crystalline hydrophobic compounds and investigated how their properties, particularly their crystal size, impact their loading within the micron-sized DMN arrays. To explore this impact, we modulated the crystal size of a model crystalline compound, loaded it within DMNs, and examined the impact of crystal size on loading. Another limitation addressed in this project is the considerable gap between preclinical and clinical research, which might stem from therapeutic response differences between animals and humans. To tackle this challenge and ensure a more comprehensive approach, in collaboration with Université Laval, we tested the efficacy of our developed antipsoriatic DMN patches, introduced in Chapter 1, on a tissue-engineered psoriatic skin substitute. This substitute was constructed using human psoriatic cells and closely mimics the disease at both cellular and biochemical levels, offering a more representative human model for evaluation (Appendix 3). The findings aligned with preclinical in vivo data discussed in Chapter 1, validating the potential of these DMN patches. Eventually, all aspects explored throughout this thesis are encompassed in a thorough discussion (Chapter 5) and a comprehensive conclusion summarizing key findings and insights (Chapter 6).