Utilisation des outils phylogéographiques pour explorer la diversité génétique de Borrelia burgdorferi et le paysage génétique de la maladie de Lyme au Canada
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Doctorat / Doctoral
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Mots-clés
- Borrelia burgdorferi
- maladie de Lyme
- Multi-locus typing
- Landscape connectivity
- Spatial modeling
- phylogéographie
- histoire évolutive
- typage multi-locus
- connectivité du paysage
- modélisation spatiale
- Lyme disease
- Phylogeography
- Evolutionary history
Organisme subventionnaire
Résumé
Résumé
La maladie de Lyme est la maladie infectieuse zoonotique la plus rapportée en zone tempérée. Elle a des conséquences importantes sur la santé humaine. Au Canada, elle est considérée comme étant émergente du fait principalement de l’expansion de la tique vectrice Ixodes scapularis vers de nouvelles zones du Sud Canadien où elle s’est établie. Par conséquent, les aires endémiques de la maladie de Lyme ne cessent de s’élargir, favorisées notamment par les changements climatiques. Ces événements coïncident avec la radiation adaptative que montre actuellement la bactérie Borrelia burgdorferi (B. burgdorferi), qui est responsable des cas de maladie de Lyme en Amérique du Nord.
Devant une telle problématique, les structures phylogéographiques de l’agent pathogène et de son vecteur montrent étonnamment peu de corrélation, malgré leur lien écologique intime. L’évaluation du risque environnemental de la maladie de Lyme nécessite d’avoir une image claire des différents processus qui œuvrent et qui guident l’expansion du pathogène et de son vecteur. Cependant cette image devient beaucoup plus complexe si on considère la diversité génétique de B. burgdorferi. En effet, elle peut avoir des effets négatifs sur les tests de diagnostics actuels et du fait de différents niveaux de pathogénicité, rendre le tableau clinique complexe.
L’une des réponses à ces problématiques peut se trouver dans la génétique bactérienne de ce pathogène et sa relation avec son vecteur et ses hôtes. Dans cette étude, nous investiguons la diversité et la structure génétique des populations de B. burgdorferi sensu stricto dans le Sud du Canada et dans le Nord des États-Unis (ÉU) par l’utilisation des outils phylogéographiques, à savoir : i) la phylogénie pour explorer l’histoire évolutive de B. burgdorferi, et ii) la modélisation géo-spatiale pour définir sa structure génétique actuelle à l’échelle spatiale.
Au total, 750 échantillons de B. burgdorferi sont exploités pour la reconstruction des liens de parenté entre les différentes souches typées avec la méthode multi-locus du typage des séquences (MLST) (477 échantillons des ÉU et du Canada sont disponibles dans la base pubmlst.org/bburgdorferi/ et 273 échantillons canadiens, utilisés pour la première fois, proviennent de la surveillance active). Deux autres approches complémentaires sont utilisées dans cette étude pour caractériser les différentes souches, à savoir le gène du plasmide cp26 codant pour la protéine C de surface (ospC) et l’espace inter-génique ribosomal rrs-rrlA (IGS).
Nos travaux ont montré que la diversité génétique de B. burgdorferi au Canada est relativement semblable à celle des ÉU, mais que seulement 1/5 des souches sont communes entre les deux pays. L’image phylogéographique de B. burgdorferi en Amérique du Nord apparait plus complexe que ce qui était connu jusqu’à présent, tant sur le plan géographique que génétique. En effet, des souches de diverses origines géographiques forment des clades significatifs alors que d’autres qui ont les mêmes origines géographiques sont éparpillées sur différents clades (génétiquement très distinctes). Ceci est un signal probable de populations refuges. De même, une complexité génétique a été enregistrée, puisque 90 % des échanges génétiques se font à l’intérieur de chaque sous-structure phylogénétique.
Une telle structure génétique peut être l’œuvre d’un patron écologique. Les fortes associations des génotypes avec des hôtes spécifiques peuvent limiter le flux génétique entre ces sous-structures. Dans ce contexte, la modélisation statistique a permis d’identifier des associations entre génotypes et certaines espèces de rongeurs : CC34 et ospC G avec le tamia rayé ; CC403, ospC A et RST1 avec la souris à pattes-blanches ; et CC4, ospC H et IGS 2D avec la souris sylvestre. La phylogénie a montré que les souches associées aux tamias sont plus anciennes comparativement à celles associées aux souris qui semblent avoir évoluées plus récemment. Des études basées sur le fossile du tamia corroborent cette hypothèse. En effet, cette espèce était l’une des rares espèces de petits mammifères ayant survécu durant les périodes glaciaires-interglaciaires. Durant son histoire, elle a entrepris une migration Nord-sud, alors que les souris, plus fragiles aux conditions climatiques ont entrepris une migration Sud-nord suite au retrait de la couche glaciaire.
Les adaptations des souches de B. burgdorferi aux hôtes peuvent avoir été le moteur de différences de pathogénicité des génotypes en Amérique du Nord. Elles façonnent aussi la phylogéographie contemporaine de ce pathogène dans cette partie du monde. En effet, la modélisation géo-spatiale à l’aide des probabilités conditionnelles a révélé que des souches (p.ex. ST1) présentent des modèles d’occurrence déterminés en partie par la connectivité des forêts.
Cette étude offre une première image phylogéographique compréhensive de B. burgdorferi dans le Sud du Canada, nécessaire pour comprendre l’épidémiologie évolutive de la maladie de Lyme en Amérique du Nord. Elle montre qu’il existe une diversité génétique importante, ce qui peut aider à comprendre les variations géographiques des souches pathogènes et les méthodes de dispersion de B. burgdorferi en Amérique du Nord.
Ces résultats permettront d’améliorer notre habilité à prédire le risque de la maladie de Lyme au Canada et aideront à développer de nouvelles méthodes de diagnostic.
Lyme borreliosis is the most reported zoonotic infectious disease in temperate zones with significant consequences for human health. In Canada, it is considered to be emerging due to the expansion of the Ixodes scapularis tick vector to new areas in southern Canada where it has become established. Therefore, endemic areas of Lyme disease continue to grow, and are being promoted by climate change. These events coincide with adaptive radiation of B. burgdorferi in North America. Within this problem, the phylogeographic pictures of the pathogen and its vector show surprisingly little correlation despite their intimate ecological association. The environmental risk assessment of Lyme disease requires a clear comprehension of the different patterns acting and driving the expansion of the pathogen and its vector. This picture is made more complex by considering the genetic diversity of B. burgdorferi which is important to its probable effects on diagnostic test performance and the differential pathogenicity amongst strains. Some answers to these problems may be found by study of the bacterial genetics of this pathogen to improve knowledge of its relationship with its vector and hosts. In this study we investigated the diversity and the genetic structure of B. burgdorferi sensu stricto populations in southern Canada and northern US by using phylogeographic tools: i) phylogenetic methods to explore the historical and the evolutionary processes of B. burgdorferi and ii) geo-spatial modeling to define the spatial distribution of different strains and their patterns of spread. A total of 750 samples of B. burgdorferi (477 samples are from US and Canada which are available in the pubmlst.org/bburgdorferi/, and 273 samples collected using active surveillance in Canada and analyzed for the first time in this study) were used to reconstruct the phylogenetic relationship between different strains genotyped using MLST approach. Two other complementary approaches were used to strain-type B. burgdorferi, the outer surface protein C (ospC) and the ribosomal spacer rrs-rrlA (IGS). It was found that the genetic diversity of B. burgdorferi in Canada is relatively similar to that of the US but only 1/5 strains are common to the both countries. This shows that the phylogeographic image of B. burgdorferi in North America appears to be more complex than previously known: i) geographic complexity because strains of various geographical origins form significant clades and others which have the same geographical origin but are genetically more distant dispersed on different clades (this is a probable signal of refugial populations) and ii) a genetic complexity since 90% of genetic exchanges occur within closely related phylogenetic groups. Such genetic structure can be driven by an ecological process, and we hypothesized that the associations of B. burgdorferi genotypes with specific hosts reduced gene flow between different groups. Statistical modeling allowed the identification of different associations between genotypes and certain rodent host species: CC34 and ospC G with Eastern Chipmunk; CC403, ospC A and RST1 with the white-footed mice; and CC4, ospC H and IGS 2D with the deer mice. However, the phylogeny also showed that strains associated with chipmunk are older relatively to those associated with mice, which appear to have evolved more recently. Studies based on the chipmunk fossil data in North America corroborate this hypothesis. In fact, this species was one of the few small mammals that survived during the glacial-interglacial periods which thought allowed the B. burgdorferi surviving. It had undergone a southward migration, whereas mice known to be more sensitive to climatic conditions had experienced a Northward migration after the last Pleistocene which led all these small mammals to share a common history. Therefore, host adaptations may have shaped the contemporary phylogeography of the pathogen in North America, which may be the driving force behind the differential pathogenicity of B. burgdorferi genotypes. Geo-spatial modeling using conditional probabilities showed that rodent-associated strains (e.g. ST1 of CC403 that is associated with white-footed mice) exhibit specific patterns of occurrence of dispersal driven by the landscape characteristics of forest connectivity. This study provides i) a first comprehensive phylogeographic picture of B. burgdorferi in southern Canada that is essential to understand the evolutionary epidemiology of Lyme disease in Northern America, ii) knowledge of the high genetic diversity in Canada that may be key to understanding geographic variations in occurrence of pathogenic strains and improving the specificity and sensitivity of diagnostic tests, and iii) understanding the methods of dispersion of B. burgdorferi in Northern America. Together these findings will improve our ability to predict risk from Lyme disease in Canada, and will drive research into new diagnostic methods.
Lyme borreliosis is the most reported zoonotic infectious disease in temperate zones with significant consequences for human health. In Canada, it is considered to be emerging due to the expansion of the Ixodes scapularis tick vector to new areas in southern Canada where it has become established. Therefore, endemic areas of Lyme disease continue to grow, and are being promoted by climate change. These events coincide with adaptive radiation of B. burgdorferi in North America. Within this problem, the phylogeographic pictures of the pathogen and its vector show surprisingly little correlation despite their intimate ecological association. The environmental risk assessment of Lyme disease requires a clear comprehension of the different patterns acting and driving the expansion of the pathogen and its vector. This picture is made more complex by considering the genetic diversity of B. burgdorferi which is important to its probable effects on diagnostic test performance and the differential pathogenicity amongst strains. Some answers to these problems may be found by study of the bacterial genetics of this pathogen to improve knowledge of its relationship with its vector and hosts. In this study we investigated the diversity and the genetic structure of B. burgdorferi sensu stricto populations in southern Canada and northern US by using phylogeographic tools: i) phylogenetic methods to explore the historical and the evolutionary processes of B. burgdorferi and ii) geo-spatial modeling to define the spatial distribution of different strains and their patterns of spread. A total of 750 samples of B. burgdorferi (477 samples are from US and Canada which are available in the pubmlst.org/bburgdorferi/, and 273 samples collected using active surveillance in Canada and analyzed for the first time in this study) were used to reconstruct the phylogenetic relationship between different strains genotyped using MLST approach. Two other complementary approaches were used to strain-type B. burgdorferi, the outer surface protein C (ospC) and the ribosomal spacer rrs-rrlA (IGS). It was found that the genetic diversity of B. burgdorferi in Canada is relatively similar to that of the US but only 1/5 strains are common to the both countries. This shows that the phylogeographic image of B. burgdorferi in North America appears to be more complex than previously known: i) geographic complexity because strains of various geographical origins form significant clades and others which have the same geographical origin but are genetically more distant dispersed on different clades (this is a probable signal of refugial populations) and ii) a genetic complexity since 90% of genetic exchanges occur within closely related phylogenetic groups. Such genetic structure can be driven by an ecological process, and we hypothesized that the associations of B. burgdorferi genotypes with specific hosts reduced gene flow between different groups. Statistical modeling allowed the identification of different associations between genotypes and certain rodent host species: CC34 and ospC G with Eastern Chipmunk; CC403, ospC A and RST1 with the white-footed mice; and CC4, ospC H and IGS 2D with the deer mice. However, the phylogeny also showed that strains associated with chipmunk are older relatively to those associated with mice, which appear to have evolved more recently. Studies based on the chipmunk fossil data in North America corroborate this hypothesis. In fact, this species was one of the few small mammals that survived during the glacial-interglacial periods which thought allowed the B. burgdorferi surviving. It had undergone a southward migration, whereas mice known to be more sensitive to climatic conditions had experienced a Northward migration after the last Pleistocene which led all these small mammals to share a common history. Therefore, host adaptations may have shaped the contemporary phylogeography of the pathogen in North America, which may be the driving force behind the differential pathogenicity of B. burgdorferi genotypes. Geo-spatial modeling using conditional probabilities showed that rodent-associated strains (e.g. ST1 of CC403 that is associated with white-footed mice) exhibit specific patterns of occurrence of dispersal driven by the landscape characteristics of forest connectivity. This study provides i) a first comprehensive phylogeographic picture of B. burgdorferi in southern Canada that is essential to understand the evolutionary epidemiology of Lyme disease in Northern America, ii) knowledge of the high genetic diversity in Canada that may be key to understanding geographic variations in occurrence of pathogenic strains and improving the specificity and sensitivity of diagnostic tests, and iii) understanding the methods of dispersion of B. burgdorferi in Northern America. Together these findings will improve our ability to predict risk from Lyme disease in Canada, and will drive research into new diagnostic methods.
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