Impact épigénomique de mutations associées à des syndromes neurodéveloppementaux dans des régulateurs de la chromatine

Abstract

Les syndromes neurodéveloppementaux, caractérisés par un déficit intellectuel, un retard global du développement, ou un trouble du spectre de l’autisme, affectent environ cinq pourcents de la population. De ceux-ci, une grande partie de leur génétique sous-jacente est encore inconnue. Des mutations dans des composantes de complexes de remodelage de la chromatine ont été associées précédemment à plusieurs syndromes neurodéveloppementaux, impliquant des modifications épigénétiques de l’ADN ou d’histones, et le remodelage de nucléosomes. Nous avons identifié des individus porteurs de mutations dans TRRAP, un gène impliqué dans les complexes histone acétyl-transférase, SMARCC2, une protéine structurale du complexe de remodelage des nucléosomes SWI/SNF, et CHD3, l’une des hélicases ATP-dépendantes du complexe de remodelage des nucléosomes NuRD. Pour les trois, nous avons étudié à l’échelle cellulaire l’expression génique globale et l’ouverture de la chromatine dans des cellules provenant de certains de ces individus par séquençage à haut débit. Ainsi pour chacun des groupes d’individus, nous avons pu démontrer que certains gènes sont différentiellement exprimés, et dans le cas d’individus porteurs de mutations dans TRRAP, que plusieurs de ces gènes sont associés à une plus grande ouverture de la chromatine au niveau de leur promoteur; une grande partie d’entre eux ayant un rôle dans le développement neural ou la fonction neuronale. Neurodevelopmental syndromes, caracterized by a global developmental delay, intellectual deficiency, or autism spectrum disorders, affect around five percent of the population. Of these, a large part of their genetic causes remains unresolved. Lately, mutations in subunits of large chromatin remodeling complexes have been associated with neurodevelopmental syndromes, affecting DNA and histone modifications, as well as nucleosome remodeling. We have identified individuals carrying mutations in TRRAP, a component of multiple histone acetyltransferase complexes; SMARCC2, a structural protein involved in the formation of the BAF (SWI/SNF) nucleosome remodeling complex; and CHD3, one of the ATP-dependent helicases of the NuRD nucleosome remodeling complex. For these three genes, we characterized gene expression patterns and chromatin structure for several individuals harboring de novo mutations by RNAseq and ATACseq in individuals’ fibroblasts or lymphoblastoïd cell lines. We observed that they showed differential expression for a number of genes, of which a large proportion is associated with neural development or neuronal function. We also showed that some differentially expressed genes in TRRAP individuals are also associated with a higher chromatin opening at their promoter.