Characterizing the effect of cannabivarin (CBV) and tetrahydrocannabivarin (THCV) on nociceptive response and identifying molecular targets in caenorhabditis elegans

Abstract

La douleur demeure un enjeu majeur de santé publique à l’échelle mondiale, et les traitements actuels présentent souvent des limites en termes d’efficacité à long terme et d’effets indésirables. Les cannabinoïdes sont apparus comme des alternatives prometteuses aux antalgiques conventionnels. Bien que les recherches se soient principalement concentrées sur le Δ⁹-tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD), des phytocannabinoïdes moins étudiés, tels que la cannabivarine (CBV) et la tétrahydrocannabivarine (THCV), pourraient offrir des effets antinociceptifs sans provoquer d’effets psychoactifs majeurs. Cette étude visait à évaluer l’activité antinociceptive du CBV et du THCV en utilisant Caenorhabditis elegans (C. elegans) comme modèle expérimental. Les tests d’évitement thermique ont révélé une réduction dose-dépendante des réponses nociceptives après exposition à ces deux composés. Le CBV a montré un effet plus durable, tandis que l’effet du THCV était transitoire. L’analyse de souches mutantes a suggéré que le CBV agit principalement via NPR-32 et OSM-9, alors que le THCV cible plusieurs récepteurs, dont NPR-19, NPR-32, OCR-2 et OSM-9. L’analyse protéomique a mis en évidence des signatures moléculaires distinctes. Le CBV module des protéines impliquées dans le développement tissulaire, la migration cellulaire et la signalisation sensorielle, tandis que le THCV affecte des voies liées au stress cellulaire, à la protéostase et au cycle cellulaire. Ces résultats mettent en lumière le potentiel thérapeutique du CBV et du THCV et démontrent l’utilité de C. elegans comme modèle expérimental pour l’étude des effets analgésiques des cannabinoïdes mineurs. Pain remains a major global health challenge, with current treatments often limited by side effects and inadequate long-term efficacy. Cannabinoids have emerged as promising alternatives to conventional analgesics. While most research has focused on Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD), less-studied phytocannabinoids such as cannabivarin (CBV) and tetrahydrocannabivarin (THCV) may offer antinociceptive effects with fewer psychoactive properties. This study aimed to evaluate the antinociceptive activity of CBV and THCV using Caenorhabditis elegans (C. elegans) as a model organism. Thermal avoidance assays demonstrated dose-dependent reductions in nocifensive responses after exposure to both cannabinoids. CBV produced a more persistent effect, while THCV showed transient activity. Mutant analyses suggested CBV acts primarily via NPR-32 and OSM-9, whereas THCV interacts with multiple targets, including NPR-19, NPR-32, OCR-2, and OSM-9. Proteomic profiling revealed distinct molecular signatures for each compound. CBV modulated proteins involved in tissue development, cell migration, and sensory signalling, while THCV influenced stress responses, protein homeostasis, and cell cycle regulation. Despite some shared pathways, particularly in oxidative stress and energy metabolism, each cannabinoid displayed a unique biological footprint. These findings highlight CBV and THCV as promising analgesic candidates with distinct mechanisms of action. The use of C. elegans enabled the identification of molecular targets and pathways associated with nociceptive modulation. This work provides new insight into the pharmacological potential of minor cannabinoids and supports further investigation into their therapeutic applications in pain management.