Étude de l'induction du facteur de transcription IRF-1 par des voies indépendantes de l'interféron gamma dans le mélanome

Abstract

The melanoma is the deadliest of all types of skin cancer. In advanced stages it is associated with metastasis and therapeutic resistance. Metabolism rewiring, conferring cancer cells proliferation and survival in hostile living conditions, represents an attractive therapeutic target, however it has not been well defined yet. The peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivatorfamily (PGC-1s) are transcriptional regulators of mitochondrial biogenesis and could be implicated in metabolic rewiring. Recently, we have discovered that a diminished expression of PGC-1b in melanoma cells cause a pro-inflammatory response via the induction of the transcription factor Interferon Regulatory Factor 1 (IRF-1). In this master’s thesis, we hypothesised that PGC-1b depletion causes metabolic stress capable of inducing IRF-1 independently of IFN-g and that IRF-1 induction could be studied using a pharmacologic approach targeting different metabolic systems. The links between mitochondrial metabolisms and the regulation of IRF-1 were explored using ARNm sequencing during the depletion of PGC-1b. The results, combined with the screening for compounds allowed the discovery of multiple cellular mechanisms capable of modulating the expression of IRF-1’s of which the ribosomal biogenesis. The exploration of IRF-1 induction showed a potential relation between IRF-1 modulation, cellular stressors and phenotype switching. The understanding of the mechanisms implicated in this relation could potentially identify the induction of IRF- 1 as a marker for phenotype switching in late-stage melanoma cancer. Le mélanome est le cancer de la peau le plus mortel. Ses stades avancés sont associés à la métastase et la résistance thérapeutique. Le remodelage métabolique, qui assure leur prolifération et leur survie en conditions hostiles, représente une cible thérapeutique attrayante, mais encore peu définie. Les coactivateurs du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PGC-1s) sont des régulateurs transcriptionnels de la biogenèse mitochondriale qui pourraient être impliqués dans le remodelage métabolique. Nous avons récemment montré qu’une diminution de l’expression en PGC-1b dans le mélanome induit une réponse pro-inflammatoire via l’induction du facteur de transcription Interferon Regulatory Factor 1 (IRF-1). Dans ce mémoire, nous avons hypothétisé que la déplétion de PGC-1b entraine un stress métabolique capable d’induire IRF-1 de façon indépendante de l’IFN-g et que l’induction d’IRF-1 pourrait être étudiée grâce à une approche pharmacologique ciblant diverses voies métaboliques. Les liens entre le métabolisme mitochondrial et la modulation d’IRF-1 ont été approfondis par le séquençage des ARNm lors de la déplétion de PGC-1b. Ces résultats, ainsi qu’un criblage de composés ont permis de trouver de nouveaux mécanismes cellulaires capables de moduler l’expression d’IRF-1, dont la biogenèse ribosomale. L’exploration de la modulation d’IRF-1 démontre une relation potentielle entre la régulation d’IRF-1, des stress cellulaires et le changement phénotypique. La compréhension des mécanismes impliqués permettrait l’identification de l’induction d’IRF-1 comme un potentiel nouveau marqueur d’un profil métastatique et résistant aux thérapies dans le mélanome de stade avancé.