Thérapie ciblée pour la leucémie myéloïde aigue pédiatrique causée par des translocations chromosomiques de type KMT2A.
Thèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
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Doctorat / Doctoral
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Mots-clés
- Leucémie myéloïde aiguë
- Épigénétique
- KMT2A-MLLT3
- KMT2A-MLLT4
- Thérapie ciblée
- Criblage à haut débit
- Séquençage ARN (RNA-seq)
- Séquençage ChIP (ChIP-seq)
- Séquençage ATAC (ATAC-seq)
Organisme subventionnaire
Résumé
Résumé
Malgré des améliorations significatives des résultats des traitements pour un large éventail de tumeurs pédiatriques, la leucémie myéloïde aiguë (LMA) reste une exception. Bien que plus fréquente chez les adultes de plus de 60 ans, la LMA touche également les jeunes adultes, les enfants et les nourrissons, représentant environ 20 % des leucémies pédiatriques. Elle est rapidement devenue la principale cause de mortalité leucémique chez les enfants, en grande partie à cause de la chimiorésistance et des rechutes. Bien que les taux de survie se soient améliorés dans d'autres leucémies, le taux de survie à 5 ans pour la LMA pédiatrique reste faible (~65 %) et est encore plus bas pour les adultes âgés (~20 %). Chez les adultes, la LMA est caractérisée par des mutations nucléotidiques récurrentes, tandis que chez les enfants, les translocations chromosomiques, en particulier celles impliquant le gène KMT2A, sont plus fréquentes. Les translocations du gène KMT2A peuvent impliquer plus de 130 partenaires génétiques, et le gène partenaire spécifique influence le risque relatif (par exemple, MLLT3 = risque intermédiaire, MLLT4 = risque élevé). La complexité génétique et les faibles taux de survie soulignent l'urgence de découvrir de nouvelles thérapies ciblées. Ce projet vise à identifier de nouvelles opportunités thérapeutiques pour les leucémies pédiatriques à haut risque, en se concentrant sur trois axes principaux : (1) le criblage de petites molécules révèle de nouvelles cibles thérapeutiques, (2) la compréhension des LMA à haut risque grâce au criblage de médicaments, au séquençage ARN et au profilage épigénétique, et (3) la prédiction automatique de composés induisant la différenciation myéloïde en utilisant la base de données LINCS. Les résultats mettent en évidence l'identification de nouveaux composés qui inhibent la croissance leucémique et fournissent des informations sur les biais de signalisation entre différentes classes d'échantillons, soulignant ainsi la nécessité d'améliorer les approches de découverte de médicaments.
Despite significant improvements in treatment outcomes for a wide range of pediatric tumors, acute myeloid leukemia (AML) remains an exception. Although more common in adults over 60, AML also affects young adults, children, and infants, representing about 20% of pediatric leukemias. It has become the leading cause of leukemia-related mortality in children, largely due to chemoresistance and relapses. While survival rates have improved in other leukemias, the 5-year survival rate for pediatric AML remains low (~65%) and is even more dire for older adults (~20%). In adults, AML is characterized by recurrent nucleotide mutations, whereas in children, chromosomal translocations, particularly those involving the KMT2A gene, are more frequent. KMT2A translocations can involve over 130 gene partners, and the specific partner gene influences the relative risk (e.g., MLLT3 generally confers intermediate risk, MLLT4 typically confers high risk). The genetic complexity and poor survival outcomes highlight the urgent need for novel targeted therapies. This project aims to identify new therapeutic opportunities for high-risk pediatric AML by focusing on three main axes: (1) screening of small molecules reveals new therapeutic targets, (2) understanding high-risk AML through drug screening, RNA sequencing, and epigenetic profiling, and (3) automatic prediction of compounds inducing myeloid differentiation using the LINCS database. The results highlight the identification of novel compounds that inhibit leukemic growth and provide insights into the signaling biases in different sample classes, underscoring the need for better drug discovery approaches.
Despite significant improvements in treatment outcomes for a wide range of pediatric tumors, acute myeloid leukemia (AML) remains an exception. Although more common in adults over 60, AML also affects young adults, children, and infants, representing about 20% of pediatric leukemias. It has become the leading cause of leukemia-related mortality in children, largely due to chemoresistance and relapses. While survival rates have improved in other leukemias, the 5-year survival rate for pediatric AML remains low (~65%) and is even more dire for older adults (~20%). In adults, AML is characterized by recurrent nucleotide mutations, whereas in children, chromosomal translocations, particularly those involving the KMT2A gene, are more frequent. KMT2A translocations can involve over 130 gene partners, and the specific partner gene influences the relative risk (e.g., MLLT3 generally confers intermediate risk, MLLT4 typically confers high risk). The genetic complexity and poor survival outcomes highlight the urgent need for novel targeted therapies. This project aims to identify new therapeutic opportunities for high-risk pediatric AML by focusing on three main axes: (1) screening of small molecules reveals new therapeutic targets, (2) understanding high-risk AML through drug screening, RNA sequencing, and epigenetic profiling, and (3) automatic prediction of compounds inducing myeloid differentiation using the LINCS database. The results highlight the identification of novel compounds that inhibit leukemic growth and provide insights into the signaling biases in different sample classes, underscoring the need for better drug discovery approaches.
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