Sleep as a mediator between cannabis use and the neurodevelopmental processes related to psychosis

Abstract

Cette thèse présente un nouveau modèle selon lequel les perturbations du sommeil à l’adolescence jouent un rôle central en tant que médiateur du risque dans le développement de la psychose. Bien que les difficultés de sommeil aient longtemps été associées aux troubles psychotiques, elles étaient jusqu’à récemment considérées comme de simples comorbidités. Cette thèse soutient que le sommeil devrait plutôt être envisagé comme une cible thérapeutique potentielle afin de réduire le risque de transition vers la psychose. Les facteurs de risque environnementaux connus de la psychose, comme la consommation de cannabis, sont reconnus pour interférer avec l’architecture et la qualité du sommeil. Cette observation est d’autant plus préoccupante qu’un nombre croissant d’individus se tournent vers le cannabis comme alternative aux somnifères dans les juridictions où sa légalisation progresse. De plus, certains facteurs de risque psychologiques, comme les difficultés cognitives observées chez les individus qui finissent par développer une psychose, sont également associés à des troubles du sommeil. Dans mes deux premières études, j’ai examiné la dynamique temporelle entre le sommeil et certaines variables d’intérêt en utilisant les données recueillies dans le cadre du projet CoVenture. Cette étude longitudinale de cohorte a suivi 3 800 adolescents, évalués annuellement tout au long des cinq années de leur scolarité au secondaire. Ces adolescents provenaient de 31 écoles de la grande région de Montréal, constituant ainsi un échantillon représentatif de la taille et du statut socioéconomique moyens des établissements d’enseignement secondaire de la région. La première étude visait à examiner l’association entre les perturbations du sommeil, la consommation de cannabis et les expériences psychotiques atténuées. Les résultats ont montré que la consommation de cannabis et les expériences psychotiques atténuées étaient toutes deux bidirectionnellement associées à une qualité de sommeil réduite. Cependant, l’association décalée de deux ans entre la consommation de cannabis et les expériences psychotiques atténuées était unidirectionnelle et médiée par les perturbations du sommeil. S’appuyant sur les résultats de cette première étude, j’ai ensuite examiné le rôle des déficits cognitifs dans la relation entre les perturbations du sommeil et les expériences psychotiques atténuées. Quatre domaines cognitifs ont été testés : l’inhibition de réponse, la mémoire de travail spatiale, le raisonnement perceptif et le rappel différé. Parmi ceux-ci, seule l’inhibition s’est révélée médiatrice de la relation entre le sommeil et les expériences psychotiques atténuées, tandis que la mémoire de travail spatiale montrait une association directe avec ces expériences. Ces résultats suggèrent un rôle spécifique du dysfonctionnement inhibiteur lié au sommeil dans les premières étapes du développement de la psychose. La troisième étude de cette thèse s’est appuyée sur les données du projet NeuroVenture, une étude longitudinale en neuroimagerie qui a évalué 150 adolescents à trois moments différents sur une période de cinq ans. L’objectif de cette étude était d’examiner les bases neurophysiologiques de l’association entre le sommeil et les altérations du contrôle inhibiteur. L’inhibition a été mesurée dans le scanner par la tâche du signal d’arrêt (Stop-Signal Task) et en dehors du scanner par une version modifiée de la tâche Go/No-Go. Après un mois de perturbations du sommeil, on observait une augmentation de l’activité fonctionnelle du thalamus et du striatum (noyau caudé, putamen et pallidum) lors d’une tâche d’inhibition. Plus précisément, les perturbations du sommeil étaient associées à une augmentation de l’activité du pallidum lors d’une inhibition réussie, et à une augmentation de l’activité du pallidum, du noyau caudé, du putamen et du thalamus lors d’une inhibition échouée. De plus, les perturbations du sommeil étaient associées à une augmentation de l’activité thalamique lors des inhibitions échouées par rapport aux inhibitions réussies. Bien que ces perturbations n’aient pas été associées à un changement significatif de performance à la tâche du signal d’arrêt, elles étaient corrélées à une diminution de la performance à la version modifiée de la tâche Go/No-Go. Par ailleurs, l’augmentation de l’activité du pallidum et du putamen médiatisait la relation entre les perturbations du sommeil et la diminution des performances à la tâche Go/No-Go. Bien que la littérature existante soutienne le rôle du circuit thalamostriatal dans le sommeil et les fonctions inhibitrices, ces résultats établissent un lien essentiel suggérant que ce circuit médie l’interaction entre les perturbations du sommeil et l’échec de l’inhibition. Les résultats de cette thèse indiquent que le sommeil est au centre d’un réseau développemental complexe englobant différents facteurs de risque de la psychose chez les adolescents. Pris ensemble, ces travaux suggèrent que des facteurs environnementaux, tels que la consommation de cannabis, perturbent le sommeil, que ces perturbations compromettent le développement de certains domaines cognitifs spécifiques, comme l’inhibition, et qu’en retour, ces déficits augmentent la vulnérabilité psychologique à la psychose. De plus, ces résultats apportent des preuves inédites que les perturbations du sommeil modulent l’activité fonctionnelle du circuit thalamostriatal lors du contrôle inhibiteur, mettant en lumière une voie neurophysiologique potentielle par laquelle les troubles du sommeil contribuent aux déficits cognitifs à l’adolescence. Les recherches futures devraient examiner le potentiel des interventions ciblant le sommeil, telles que la thérapie cognitivo-comportementale pour l’insomnie, afin d’atténuer le risque et les symptômes de la psychose. De telles interventions pourraient enrichir les protocoles thérapeutiques existants visant à prévenir la toxicomanie, la psychose et d’autres troubles affectant la santé mentale et physique. This thesis presents a new model wherein sleep disruptions in adolescence serve as a central mediator of risk in the development of psychosis. While sleep difficulties have long been associated with psychotic disorders, until recently they were considered mere comorbidities. This thesis argues that sleep should instead receive more attention as a potential treatment target to mitigate the risk of transition to psychosis. Known environmental risk factors of psychosis such as cannabis use are known to interfere with the architecture and quality of sleep. This is especially concerning given that an increasing number of individuals are turning to cannabis as an alternative sleep aid in jurisdictions where it is being legalized. In addition, psychological risk factors such as the cognitive issues experienced by individuals who eventually transition to psychosis are also associated with sleep difficulties. In my first two studies, I investigated the temporal dynamics between sleep and variables of interest using data collected as part of the CoVenture Project. This longitudinal cohort study assessed 3800 adolescents on a yearly basis over the five years of their high school education. These adolescents came from 31 schools in the Greater Montreal area, forming a representative sample of the average size and socioeconomic status of secondary education institutions in the region. The first study aimed to examine the association of sleep disruptions with cannabis use and psychotic-like experiences. The results showed that cannabis use and psychotic-like experiences were both bidirectionally associated with poorer sleep. However, the two-year lagged association of cannabis use with psychotic-like experiences was unidirectional and mediated by sleep disruption. Building upon the results of this first study, I then investigated the role of cognitive issues in the relationship between sleep disruptions and psychotic-like experiences. Four cognitive domains were tested: response inhibition, spatial working memory, perceptual reasoning, and delayed recall. Of those, only inhibition was shown to mediate the relationship between sleep and psychotic-like experiences, while spatial working memory demonstrated a direct association with psychotic-like experiences. This suggests a unique role for sleep-associated inhibitory dysfunction in the early developmental stages of psychosis. The third study of this thesis relied on data collected from the NeuroVenture Project, a longitudinal neuroimaging study that assessed 150 adolescents at three time points over the course of 5 years. The goal of this study was to investigate the neurophysiological underpinnings of the association between sleep and inhibitory disruptions. Inhibition was measured within the scan by the Stop-Signal Task and outside the scan by a modified version of the Go/No-Go Task. Following a month of disrupted sleep, there was increased functional activity in the thalamus and corpus striatum (caudate nucleus, putamen, and pallidum) during an inhibition task. More specifically, sleep disruptions were associated with increased activity in the pallidum during successful inhibition and with increased activity in the pallidum, caudate nucleus, putamen, and thalamus during failed inhibition. Additionally, sleep disruptions were associated with increased thalamic activity during failed inhibition relative to successful inhibition. While sleep disruptions were not associated with a significant change in performance on the Stop-Signal Task, they were associated with a decreased performance on the modified version of the Go/No-Go Task. Furthermore, the increased activity of pallidum and putamen mediated the relationship between sleep disruptions and poorer Go/No-Go Task performance. While existing literature supports the role of the thalamostriatal circuitry in both sleep and inhibitory functions, these findings provide a crucial link suggesting that this circuit mediates the interaction between sleep disruptions and inhibitory failure. The results of this thesis indicate that sleep is at the center of a complex developmental web encompassing different risk factors of psychosis in adolescents. Taken together, this research suggests that environmental factors such as cannabis use interfere with sleep, that such interferences weaken the development of specific cognitive domains such as inhibition, which in turn increases the psychological vulnerability to psychosis. Furthermore, these findings provide novel evidence that sleep disruptions modulate the functional activity of the thalamostriatal circuitry during inhibitory control, highlighting a potential neurophysiological pathway through which sleep disturbances contribute to cognitive deficits in adolescence. Future research should investigate the potential of sleep-targeted interventions such as cognitive-behavioural therapy for insomnia to mitigate the risk and symptoms of psychosis. Such interventions could augment existing therapeutic protocols aimed at preventing drug addiction, psychosis, and other negative mental and physical health outcomes.