Investigating sex-specific genetic associations with PheWeb 2.0

Abstract

L’inclusion croissante de populations diversifiées dans les cohortes génotypées a renforcé la puissance statistique des analyses génétiques à grande échelle visant à mettre en évidence les différences cliniques entre ces populations. Conséquemment, les études d’association pangénomique (GWAS) stratifiées selon le sexe et l’origine ancestrale génétique deviennent de plus en plus fréquentes. PheWeb est un navigateur interactif en ligne permettant d’explorer, de visualiser et de partager de manière intuitive les résultats de GWAS à grande échelle. Toutefois, comme d’autres outils existants, PheWeb ne prend actuellement pas en charge les GWAS stratifiées ni les résultats d’interactions trait par variant génétique à l’échelle du génome, ce qui limite la capacité des chercheurs et chercheuses à faire progresser les connaissances sur la génétique des maladies humaines complexes et des traits associés. Pour combler cette lacune, nous avons développé PheWeb 2.0, une version entièrement réécrite et améliorée de l’outil original. PheWeb 2.0 accepte des résultats GWAS portant sur un même trait, mais provenant de différentes stratifications et permet une visualisation interactive flexible côte à côte de ces derniers. Il prend également en charge les résultats d’analyses comportant des informations d’interaction trait-variant. Afin de soutenir efficacement ces nouvelles fonctionnalités, PheWeb 2.0 utilise une nouvelle base computationnelle à la fois performante et intuitive, et une API publique permettant une intégration fluide avec d’autres outils et bases de données d’analyse et de visualisation. Pour illustrer l’utilité de PheWeb 2.0, nous l’avons utilisé pour visualiser et explorer les résultats GWAS stratifiés par sexe pour jusqu’à 225 différents traits mesurés chez 26 622 individus génotypés de la cohorte de l’Étude longitudinale canadienne sur le vieillissement, ainsi que les résultats d’interactions de sexe par variant génétique. Enfin, les chercheurs pourront tirer parti de l’infrastructure de PheWeb 2.0 pour mener leurs propres analyses d’associations génétiques de cohorte, grâce au code ouvert et personnalisable de l’outil. Nos améliorations s’inscrivent dans les efforts de la communauté scientifique internationale visant à progresser la production et l’interprétation des résultats GWAS spécifiques au sexe et à l’origine ancestrale génétique. The increasing inclusion of diverse populations in genotyped cohorts has enhanced the statistical power of large-scale genetic analyses to uncover clinical differences across these groups. For this reason, genome-wide association studies (GWAS) that stratify by sex and ancestry are becoming more commonplace. PheWeb is a widely used and publicly available interactive online browser to intuitively explore, visualize and share genome-wide association study results at scale. PheWeb, like other tools, does not currently support stratified GWAS and genome-wide trait-by-variant interaction results, which hinders researchers from advancing knowledge on the genetics of complex human diseases and traits. To fill this gap, we developed PheWeb 2.0, a completely rewritten and enhanced version of the original interactive web- browser. PheWeb 2.0 accepts GWAS summary statistics of the same trait from various stratifications (e.g., sex-stratified, ancestry-stratified) and allows for flexible side-by-side interactive visualization of the association results. Additionally, PheWeb 2.0 accepts summary statistics with trait-by-variant interaction information. To better support these new features, PheWeb 2.0 now uses a computationally efficient and intuitive framework and introduced a public API for smooth integration with other analysis and visualization tools and databases. To exemplify the utility of PheWeb 2.0, we used it to visualize and explore sex-stratified genome- wide association results for up to 225 human traits measured within 26,622 genotyped individuals in the Canadian Longitudinal Study on Aging cohort, as well as genotype-by-sex interaction results in all study participants and in individuals belonging to the cohort’s largest genetic ancestry subset (European genetic ancestry). Not to mention, researchers will be able to utilize the PheWeb 2.0 framework for their own cohort genetic association analyses using the tool’s open-source and customizable code. Our improvements on the original PheWeb aligns with efforts by the global research community to continue the progression generation and understanding of ancestry-specific and sex-specific GWAS results.