Le métabolisme du fer joue un rôle essentiel dans la sensibilité des cellules sénescentes cancéreuses pancréatiques à la ferroptose

Abstract

Le cancer du pancréas occupe le troisième rang des décès associés au cancer au Canada. Il peut être asymptomatique, ce qui rend sa détection tardive et malheureusement résulte en un diagnostic de stade avancé. Des traitements, comme la chimiothérapie, peuvent être proposés aux patients, mais l’effet thérapeutique est faible ou de courte durée. Dans ce mémoire, nous proposons une stratégie contre le cancer du pancréas qui pourrait nettement améliorer les thérapies actuelles. Nous suggérons l’approche du one-two punch dans le cancer du pancréas. Cette stratégie repose sur l’induction de la sénescence de cellules humaines d’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), suivi de leur élimination spécifique grâce à des sénolytiques. Pour déceler les vulnérabilités des cellules PDAC sénescentes et ainsi pouvoir les exploiter en thérapie, nous avons effectué un criblage CRISPR-Cas9 à l’échelle du génome. L’enzyme GPX4 est ressortie comme une cible importante suggérant que la ferroptose représente une fragilité pour les cellules PDAC sénescentes. Au chapitre 2, nous démontrons que l’induction de la sénescence dans des cellules PDAC, puis l’utilisation d’inhibiteur de GPX4, promeut une sénolyse médiée par la ferroptose. Le one-two punch proposé permettra d’enrichir les connaissances sur les thérapies anticancéreuses du pancréas, et espérons, le développement de nouveaux remèdes plus efficaces. Pancreatic cancer is the third cause of cancer-related death in Canada. This disease can be asymptomatic, which makes its detection late and unfortunately results in an advanced diagnosis. Treatments, such as chemotherapy, may be offered to patients, but the therapeutic effect is weak or short-lived. In this thesis, we propose a strategy against pancreatic cancer that could significantly improve current therapies. We suggest the one-two punch approach in pancreatic cancer. This strategy is based on the induction of senescence in human pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cells, followed by their specific elimination using senolytics. To detect the vulnerabilities of senescent PDAC cells, and thus be able to exploit them in therapy, we performed a genome-wide CRISPR-Cas9 screen. The GPX4 enzyme emerged as an important target suggesting that ferroptosis represents fragility for senescent PDAC cells. In Chapter 2, we demonstrate that the induction of senescence in PDAC cells, GPX4 inhibitors, promotes ferroptosis-mediated senolysis. The proposed one-two punch will enrich knowledge about pancreatic cancer therapies, and hopefully, lead to the development of new and more effective remedies.