Efficacité de HSJ633, un antagoniste allostérique du récepteur de l’IL-6, dans la prévention de la naissance prématurée et de ses complications néonatales

Abstract

La naissance prématurée est l’une des principales causes de morbidité et de mortalité néonatales dans le monde. La naissance prématurée est définie comme une naissance avant la 37e semaine de gestation. Les conséquences néonatales peuvent être majeures pour le nouveau-né. Parmi celles-ci, on retrouve l’entérocolite nécrosante, la dysplasie bronchopulmonaire, la paralysie cérébrale, la rétinopathie du prématuré et bien d’autres. Malheureusement, il existe très peu de traitements efficaces pour retarder l’accouchement prématuré. Les tocolytiques sont utilisés pour tenter de retarder l’accouchement et ainsi permettre au fœtus de se développer au maximum avant sa naissance. Cependant, ces médicaments ne retardent l’accouchement que de 48 heures, permettant l’administration de corticostéroïdes pour la maturation pulmonaire et de transporter la femme enceinte dans un milieu de soins approprié. Les tocolytiques ne ciblent pas l’inflammation sous-jacente au déclenchement du travail prématuré. La réponse inflammatoire joue un rôle déterminant dans la physiopathologie de la prématurité. L’interleukine‑6 contribue à l’activation des voies menant à la maturation cervicale, à l’augmentation de la contractilité utérine et à la rupture des membranes, et donc au processus inflammatoire menant à l’accouchement prématuré. Notre laboratoire a développé un antagoniste allostérique du récepteur de l’IL-6, HSJ633, afin de prévenir la prématurité et ses effets délétères chez le nouveau-né. Des analyses de liaison réalisées sur des cellules HEK‑Blue IL‑6 montrent que HSJ633 se fixe à un site du récepteur distinct de celui de l’IL‑6. Cette interaction particulière se traduit par une inhibition sélective de la phosphorylation de STAT3 tout en maintenant l’activation des voies de signalisation cytoprotectrices, telles que SHP/MAPK et PI3K/Akt. HSJ633 réduit l’inflammation dans les tissus gestationnels, améliore la survie des nouveau‑nés et préserve l’intégrité des organes (intestin et poumon) dans un modèle murin de prématurité induite par le LPS. Ces effets sont observés tant lorsque la molécule est administrée avant l’induction du travail par le LPS que lorsqu’elle est administrée après celle‑ci (jusqu’à 2 heures après l’injection de LPS). Par ailleurs, l’inhibition pharmacologique de STAT3 suffit à elle seule à prévenir la prématurité chez la souris, ce qui renforce la pertinence de cette voie. En résumé, ces résultats mettent en évidence l’efficacité d’un antagoniste allostérique du récepteur de l’IL‑6, HSJ633, pour limiter l’inflammation associée à la naissance prématurée et améliorer le pronostic néonatal. Preterm birth is one of the leading causes of neonatal morbidity and mortality worldwide. It is defined as a birth occurring before 37 weeks of gestation. The neonatal consequences can be severe and include necrotizing enterocolitis, bronchopulmonary dysplasia, cerebral palsy, and retinopathy of prematurity, among others. Unfortunately, very few effective treatments exist to delay preterm labor. Tocolytic agents are used in an attempt to postpone delivery and allow the fetus to develop as much as possible before birth. However, these drugs delay labor for only about forty‑eight hours, a timeframe that mainly serves to administer corticosteroids for lung maturation and to transfer the pregnant woman to an appropriate level of care. Tocolytics do not target the underlying inflammation that triggers preterm labor. The inflammatory response plays a key role in the pathophysiology of preterm birth. Interleukin‑6 contributes to the activation of pathways leading to cervical ripening, increased uterine contractility, and membrane rupture, thereby driving the inflammatory cascade that initiates preterm labor. Our laboratory developed HSJ633, an allosteric antagonist of the IL‑6 receptor, to prevent preterm birth and reduce its harmful consequences for the newborn. Binding assays performed on HEK‑Blue IL‑6 cells show that HSJ633 binds to a site on the receptor that is distinct from the IL‑6 binding site. This unique interaction results in selective inhibition of STAT3 phosphorylation while preserving the activation of cytoprotective signalling pathways such as Akt, p38 and ERK1/2. HSJ633 reduces inflammation in gestational tissues, improves neonatal survival and preserves organ integrity (intestine and lung) in a murine model of LPS‑induced preterm birth. These effects are observed when HSJ633 is administered before the induction of labor by LPS as well as when it is administered afterward, up to two hours following LPS injection. Furthermore, pharmacological inhibition of STAT3 alone is sufficient to prevent preterm birth in mice, reinforcing the relevance of this pathway. In summary, these findings highlight the efficacy of HSJ633, an allosteric antagonist of the IL‑6 receptor, in limiting inflammation associated with preterm birth and improving neonatal outcomes.