Cardiomyopathies et arythmies cardiaques héréditaires : architecture génétique et corrélations génotype-phénotype

Abstract

Les cardiomyopathies et arythmies cardiaques héréditaires (ci-après dénommées ICAs pour inherited cardiomyopathies and arrhythmias) sont des troubles cardiaques héréditaires qui prédisposent à une morbi-mortalité élevée, associée à la mort cardiaque subite et à l’insuffisance cardiaque. Bien que considérées comme des maladies rares, l’expression phénotypique globale est d'environ 2% dans la population générale. Les cardiomyopathies hypertrophiques (ci-après dénommée HCM pour hypertrophic cardiomyopathy) et dilatées, restent les phénotypes les plus courants, tandis que les autres sont relativement moins fréquents. Si les bénéfices actuels des tests génétiques, permettant de guider les soins cliniques des patients et le dépistage familial, sont désormais clairement reconnus, les ICAs génétiquement insaisissables, et les déterminants de la variabilité phénotypique et de la pénétrance limitée des variants causals associés, restent les principales lacunes de connaissance, qui demeurent largement inexpliquées. La thèse actuelle s’est appuyée sur des données solides qui soutiennent une architecture génétique complexe des ICAs, et à ce titre, explore les différents outils et approches génétiques d’identification des variants rares et communs impliqués dans la pathogénie des ICAs, et évalue leur contribution conjointe au risque de la maladie, dans un contexte plus large, qui associe les facteurs de risque modifiables. J'ai évalué la pertinence du séquençage étendu du génome, incluant 1) le séquençage par panel multi-gène étendu aux régions introniques et 2) le séquençage de l’exome au complet dans l’identification des variants rares responsables des ICAs génétiquement insaisissables. Je rapporte deux nouveaux variants causals impliquant les gènes CACNA1C et DSP, et respectivement associés 1) au syndrome de pré-excitation ventriculaire, secondaire aux multiples voies accessoires atrio-ventriculaires, à la cardiomyopathie de non-compaction du ventricule gauche et au phénotype classique du syndrome de Timothy, et 2) à la cardiomyopathie à desmoplakine (DSP), caractérisée par la mort cardiaque subite comme évènement inaugural de la maladie. Ces trouvailles mettent en évidence 1) l’impact potentiel des tests génétiques dans le réaffinement du diagnostic clinique à posteriori des résultats des tests génétiques et 2) la contribution significative des variants rares des sites d’épissages non-canoniques dans la pathogénie des ICAs. J’ai examiné l’effet de l’hypertension artérielle systémique sur la variabilité phénotypique de la HCM et la plasticité des variants sarcomériques causals. Je démontre pour la première fois que l’hypertension est un facteur modifiant de la susceptibilité et risque d’évènements cliniques associés à la HCM chez les porteurs des variants sarcomériques causals. Je propose également un modèle de reconnaissance de la HCM chez les patients hypertendus adressés pour une évaluation cardiogénétique d’un phénotype d’hypertrophie ventriculaire gauche suspectée pour une HCM, dont les principaux prédicteurs augmentent les chances des résultats positifs des tests génétiques de la HCM. Je démontre sur la base de ces observations, 1) la nécessité de contrôler strictement la pression artérielle dans les stratégies de prévention de l'expression de la HCM chez les patients à risque et 2) la contribution potentielle des prédicteurs cliniques de la HCM dans les stratégies de dépistage familial de la maladie, à travers la sélection des patients à risque. Nous avons également évalué la pertinence des études d'association pangénomique dans l’identification des variants communs et leur éventuelle contribution au risque de la HCM. Nous avons 1) identifié 22 nouveaux loci associés aux cardiomyopathies et 23 loci associés aux traits du ventricule gauche, ce qui porte à 52, le nombre des loci identifiés pour l’ensemble de ces traits, 2) démontré pour la première fois l’existence d’une corrélation génétique directe entre les traits du ventricule gauche et la susceptibilité aux cardiomyopathies avec une direction d'effet opposée, démontrant l’existence des voies génétiques communes pour les cardiomyopathies, 3) fourni des preuves sur l’association causale entre l'hypercontractilité du ventricule gauche et le risque de la HCM et 4) démontré pour la première fois qu'un score polygénique basé sur les variants communs liés à la HCM, peut expliquer les variations interindividuelles dans la susceptibilité et sévérité de la maladie chez les porteurs de variants rares responsables de la maladie. Mes résultats supportent d’importants changements dans 1) les stratégies diagnostiques des tests génétiques des variants rares responsables des ICAs, 2) les stratégies des soins cliniques et dépistage familial de la HCM, et 3) apportent des nouvelles données dans les voies moléculaires et génétiques des cardiomyopathies, et dans la prédiction du risque de la HCM. Inherited cardiomyopathies and arrhythmias (ICAs) are inherited cardiac disorders that predispose to significant morbidity and mortality, associated with sudden cardiac death (SCD) and heart failure (HF). Although considered rare diseases, the overall phenotypic expression is around 2% in the general population. Hypertrophic (HCM) and dilated (DCM) cardiomyopathies remain the most common phenotypes, while the others are relatively less frequent. While the current benefits of genetic testing to guide patients' clinical care and family screening are now clearly recognized, gene-elusive ICAs and the determinants of phenotypic variability, as well as limited penetrance of ICAs-causative variants, remain the major knowledge gaps, which remain largely unexplained. The current thesis builds on solid data supporting a complex genetic architecture of ICAs, and as such, explores different genetic tools and approaches for identifying rare and common variants involved in the pathogenesis of ICAs, and assesses their joint contribution to disease risk, in a broader context, which associates modifiable risk factors. I assessed the relevance of extended genome sequencing, including 1) multi-gene panel sequencing extended to intronic regions and 2) whole exome sequencing (WES), in identifying rare variants responsible for gene-elusive ICAs. I report two novel causative variants involving the CACNA1C and DSP genes, and respectively associated with 1) ventricular pre-excitation syndrome, associated with multiple atrioventricular accessory pathways, left ventricular non-compaction cardiomyopathy (LVNC) and the classical Timothy syndrome phenotype, and 2) desmoplakinopathy-related cardiomyopathy, characterized by SCD as the first manifestation of the disease. These findings highlight 1) the potential impact of genetic testing in re-refining clinical diagnosis based on genetic test results, and 2) the significant contribution of rare non-canonical splice-site variants in the pathogenesis of ICAs. I examined the effect of systemic hypertension on the HCM phenotypic variability and the plasticity of sarcomeric disease-causing variants. I demonstrate for the first time that hypertension is a key risk factor for HCM susceptibility and HCM-related clinical events in sarcomeric disease-causing variant carriers. I also propose a model of HCM recognition in hypertensives referred for cardiogenetic evaluation of HCM-suspected left ventricular hypertrophy (LVH), whose key predictors increase the odds of positive HCM genetic test results. Based on these observations, I demonstrate 1) the need for strict blood pressure control in strategies to prevent HCM expression in at-risk patients, and 2) the potential contribution of clinical predictors of HCM in family screening strategies for the disease, through the selection of at-risk patients. We also assessed the relevance of genome-wide association studies (GWAS) in identifying common variants and their possible contribution to HCM risk. We 1) identified 22 novel loci associated with cardiomyopathies and 23 loci associated with left ventricular traits, bringing to a total of 52 loci identified for all these traits, 2) demonstrated for the first time the existence of a direct genetic correlation between left ventricular traits and susceptibility to cardiomyopathies with an opposite direction of effect, indicating common genetic pathways for cardiomyopathies, 3) established a causal relationship between left ventricular hypercontractility and HCM risk, and 4) demonstrated for the first time that a polygenic score based on common HCM susceptibility variants can explain interindividual variations in disease susceptibility and severity in sarcomeric disease-causing variant carriers. My results support important changes in 1) diagnostic strategies for genetic testing of rare ICAs-causative variants, 2) clinical care and family screening strategies for HCM, and 3) provide new insights into the molecular and genetic pathways of cardiomyopathies, and in HCM risk prediction.