Conception et synthèse de dérivés de guanidine innovants : application au traitement du cancer du pancréas

Abstract

Depuis plusieurs années, le cancer du pancréas est devenu la troisième cause de mort par cancer au Canada. Sa prévalence augmente chaque année en raison des fléaux sociétaux que sont l’obésité, le diabète et la sédentarité. Les thérapies usuelles étant peu efficaces et associés à de nombreux effets secondaires néfastes, il est d’intérêt public de concevoir de nouveaux composés actifs et sélectifs. Les guanidines, présentes dans de nombreux produits naturels, se sont avérées être un motif de choix en chimie médicinale, en raison de leurs propriétés bioactives et de leur capacité à interagir avec des voies biologiques afin de les moduler ou de les inhiber. Dans le domaine de la recherche contre le cancer, plusieurs dérivés de guanidine sont associés à des propriétés anticancéreuses intéressantes, notamment les biguanides et les iminoguanidines. De ce fait, nous avons synthétisé des iminoguanidines et diiminoguanidines portant des chaines latérales variées, et étudié leurs propriétés anticancéreuses sur des cellules pancréatiques. La relation structure-activité a pu être établie, et leur mécanisme d’action élucidé. L’étude des propriétés biologiques de ces nouveaux composés a été étendue, et leur action antibactérienne a été évaluée. Dans une même optique de traitement du cancer du pancréas, nous nous sommes intéressés à des complexes biguanide-iridium, afin de statuer sur l’intérêt thérapeutique de la complexation par rapport à l’utilisation des ligands biguanides seuls. Since many years, pancreatic cancer has become the third cause of death by cancer in Canada. Its prevalence increases each year, given societal issues that are obesity, diabetes and sedentary lifestyle. Current therapies are inefficient and associated to many detrimental side effects. Thus, it is of public interest to design new efficient and selective compounds. Guanidines, which are present in a wide variety of natural products, were found to be a very promising moiety in medicinal chemistry, because of their bioactive properties and their ability to interact with biological pathways, to modulate or inhibit them. In the field of cancer treatment, some guanidine derivatives were associated to interesting anticancer properties, especially biguanides and iminoguanidines. Therefore, we synthesized iminoguanidines and diiminoguanidines with various side chains and studied their anticancer properties on pancreatic cancer cell lines. The structure-activity relationship was established, and their mechanism of action was elucidated. The biological properties of these new compounds were further investigated, and their antibacterial action was assessed. In a similar objective of targeting pancreatic cancer, we focused on biguanide-iridium complexes, to conclude on the therapeutic interest of the complexation with regards to biguanide ligands alone.