Implication des récepteurs endocannabinoïdes de type 1 (CB1R) dans la réparation de la jonction neuromusculaire suite à une lésion nerveuse périphérique.

Abstract

Lors d'une lésion nerveuse du système nerveux périphérique (SNP), des mécanismes sont en place afin de permettre la réparation des axones et des jonctions neuromusculaires (JNM) endommagés. Les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R) pourraient être impliqués dans la réparation en raison de leur présence dans le SNP et à la JNM, et de leur rôle dans la croissance axonale et la plasticité neuronale. En raison du rôle des cellules de Schwann périsynaptiques, les cellules gliales à la JNM, dans la régulation de la réparation de la JNM après une lésion, nous postulons que les CB1R participent aux processus de dénervation de la JNM et que cette régulation peut être médiée par les cellules gliales. Nous avons examiné l'impact du blocage des CB1R sur la dénervation de la JNM suite à une lésion d’un nerf périphérique. Les CB1R ont été bloqués soit avec l'antagoniste AM-251 (3 mg/kg), des CB1R-KO (KO global) ou des GFAP-CB1R-KO (KO glial). Nos résultats montrent que le blocage des CB1R, avec AM-251, accélère le processus de dénervation, indiqué par un pourcentage accru de JNM dénervées et une hausse de l’expression de MAC-2, un indicateur de phagocytose. Des résultats similaires furent obtenus avec les souris CB1-KO et les GFAP-CB1-KO. Ces données semblent indiquer que les CB1R gliaux sont impliqués dans la plasticité de la JNM suite à une lésion. Ces résultats ouvrent une nouvelle cible thérapeutique aux lésions nerveuses ou pour des maladies neurodégénératives telles que la sclérose latérale amyotrophique. Intricate and extended mechanisms are in place to allow for repair following peripheral nervous system (PNS) injuries, particularly at the neuromuscular junction (NMJ). Type 1 endocannabinoid receptors (CB1R) may be involved in the repair process owing to their presence in the PNS and at the NMJ and given their role in axonal growth and neuronal plasticity. Owing to the role of perisynaptic Schwann cells, glial cells at the NMJ, in the regulation of NMJ repair following injury, we postulate that CB1R participates in NMJ denervation processes, and that this regulation may be mediated by glial cells. To this end, we performed nerve injury and examined the impact of CB1R blockade on NMJ denervation. CB1Rs were either blocked with the antagonist AM-251 (3 mg/kg) or using CB1R-KO (full KO) and GFAP-CB1R-KO (glial KO). Our results show that CB1R blockade with AM-251 accelerates the denervation process, indicated by an increased percentage of denervated NMJ and an increased expression of MAC-2, a phagocytic indicator. The same results were also observed in CB1R-KO and GFAP-CB1-KO mice. Considering our results, glial CB1R seems heavily involved in NMJ plasticity during denervation. These results open a new possibility to target endocannabinoid receptors to facilitate reinnervation after injury or in the context of neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis.