Modulation du microenvironnement tumoral du cancer du pancréas par une approche thérapeutique combinée à base de nanoparticules polymère-métal

Abstract

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), une forme de cancer particulièrement agressive avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10%, motive le besoin urgent de nouvelles approches thérapeutiques. Les traitements de première ligne ne sont pas efficaces pour des tumeurs avancées du PDAC. En effet, il se distingue des autres formes de cancer par son microenvironnement tumoral (TME) complexe qui joue un rôle prépondérant dans la résistance thérapeutique. Ainsi, notre recherche aborde comment concevoir et optimiser des nanoparticules (NPs) capables de combiner efficacement la thérapie photothermique avec la délivrance ciblée d'un agent de reprogrammation des macrophages, pour surmonter les barrières physiologiques et l'immunosuppression caractéristiques du PDAC. Cette thèse explore tout d’abord les progrès récents dans le développement pré-clinique de la thérapie photothermique et son état actuel en essais cliniques, afin de mieux appréhender les problématiques de conception d’un traitement. Ainsi, l'étude se concentre sur la conception de nanoparticules composites AuNRs@PLA-PEG, combinant les propriétés photothermique de nano-bâtonnets d'or (AuNRs) avec les capacités d'encapsulation et de libération contrôlée des nanoparticules polymériques PLA-PEG. Nous avons développé avec succès une méthode d'assemblage novatrice utilisant des peptides de type coiled-coil permettant un contrôle précis de la structure et améliorant leur efficacité photothermique par rapport à des assemblages conventionnels. Les nanoparticules AuNRs@PLA-PEG ont été optimisées pour l'encapsulation de IPI-549, un inhibiteur de PI3K-γ connu pour ses propriétés de reprogrammation phénotypique des macrophages. Les études de libération contrôlée ont démontré que ces NPs pouvaient libérer sur demande IPI-549, en réponse à une irradiation laser proche infrarouge. Nous avons développé des sphéroïdes multicellulaires combinant des cellules cancéreuses pancréatiques (KPC) et des macrophages anti-inflammatoires (M2), pour démontrer que la combinaison de la thérapie photothermique et de la délivrance de IPI-549 via les nanoparticules AuNRs@PLA-PEG conduisait à une repolarisation améliorée des macrophages M2 vers le phénotype pro-inflammatoire (M1) et à une inhibition de la croissance tumorale. Les cellules cancéreuses KPC ont montré une sensibilité plus élevée à l'hyperthermie par rapport aux macrophages. Les études d'efficacité à long terme ont démontré que les macrophages traités avec nos nanoparticules maintenaient leur état repolarisé même après une résurgence de cellules cancéreuses, suggérant un potentiel de réponse immunitaire antitumorale in vivo. En conclusion, cette thèse présente une nouvelle approche testée in vitro pour le traitement du PDAC, combinant nanotechnologie, thérapie photothermique et immunothérapie. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), a particularly aggressive form of cancer with a 5-year survival rate below 10%, underscores the urgent need for new therapeutic approaches. First-line treatments are ineffective for advanced PDAC tumors. Indeed, it is distinguished from other forms of cancer by its complex tumor microenvironment (TME), which plays a predominant role in therapeutic resistance. Thus, our research addresses how to design and optimize nanoparticles (NPs) capable of effectively combining photothermal therapy with targeted delivery of a macrophage reprogramming agent, to overcome the physiological barriers and immunosuppression characteristic of PDAC. This thesis first explores recent progress in the preclinical development of photothermal therapy and its current status in clinical trials, to better understand the issues involved in designing a treatment. Thus, the study focuses on the design of composite AuNRs@PLA-PEG nanoparticles, combining the photothermal properties of gold nanorods (AuNRs) with the encapsulation and controlled release capabilities of PLA-PEG polymeric nanoparticles. We successfully developed an innovative assembly method using coiled-coil peptides, allowing precise control of the structure and improving their photothermal efficiency compared to conventional assemblies. AuNRs@PLA-PEG nanoparticles were optimized for the encapsulation of IPI-549, a PI3K-γ inhibitor known for its macrophage phenotypic reprogramming properties. Controlled release studies demonstrated that these NPs could release IPI-549 on demand in response to near-infrared (NIR) laser irradiation. We developed multicellular spheroids combining pancreatic cancer cells (KPC) and anti-inflammatory macrophages (M2) to demonstrate that the combination of photothermal therapy and IPI-549 delivery via AuNRs@PLA-PEG nanoparticles led to enhanced repolarization of M2 macrophages towards the pro-inflammatory (M1) phenotype and inhibition of tumor growth. KPC cancer cells showed higher sensitivity to hyperthermia compared to macrophages. Long-term efficacy studies demonstrated that macrophages treated with our nanoparticles maintained their repolarized state even after cancer cell resurgence, suggesting potential for sustained anti-tumor immune responses in vivo. In conclusion, this thesis presents a novel approach tested in vitro for PDAC treatment, combining nanotechnology, photothermal therapy, and immunotherapy.