Association d’excipients hydrophiles et hydrophobes pour la production par compression directe de comprimés à libération prolongée

Abstract

Le naproxène, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), est utilisé dans le traitement de douleurs inflammatoires chroniques. Sa courte demi-vie nécessite des prises fréquentes, limitant l’adhérence des patients. Le sujet de cette recherche vise alors à utiliser une combinaison d’excipients hydrophiles et lipidiques afin de contrôler la libération de naproxène. L’avantage de la combinaison est la versatilité d’une telle formulation. D’un côté, l’hypromellose (ou HPMC) K4M et l’Eudragit RL PO sont utilisés en tant qu’excipients hydrophiles tandis que le Compritol® et le Géléol® sont les excipients lipidiques. Ils sont utilisés dans la formulation de comprimés contenant un seul excipient (S2 à S5) ou en combinaison hydrophile-lipide à un ratio 1 :1 (C1 à C4). Un lot contenant de l’Avicel (S1), de la cellulose, sert de contrôle. Ces comprimés sont caractérisés selon les critères de la Pharmacopée américaine telles l’uniformité de dose, la résistance mécanique et la cinétique de dissolution. La dissolution est effectuée dans un tampon phosphate à pH 6,8 et les prélèvements sont analysés par HPLC. Les formulations testées libèrent le naproxène majoritairement par diffusion comme les cinétiques obtenues s’ajustent aux modèles mathématiques d’Higuchi, de Korsmeyer-Peppas et l’ordre 0. Les formulations HPMC-Géléol (C2) et Eudragit-Géléol (C4), avec une libération de 50%, peuvent être optimisées en diminuant la quantité de Géléol. Néanmoins, la quantité de NPX libérée est intermédiaire aux formulations simples correspondantes. Ce résultat confirme que la combinaison permet un contrôle efficace de la libération et permet l’utilisation future de la formulation avec d’autres principes actifs plus hydrophiles. Naproxen is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and is used to treat chronic inflammatory pain. Its short half-life requires frequent administration, decreasing patient adherence. Hence, this research aims to use a combination of hydrophilic and lipid-based excipients to control the release of naproxen. The advantage of this combination lies in the versatility of such a formulation. On one hand, hypromellose K4M (or HPMC) and Eudragit RL PO are used as hydrophilic excipients while Compritol® and Géléol® are the waxy excipients. They are incorporated into tablets formulated with either one of these excipients (S2 to S5) or with a 1:1 ratio combination of hydrophilic-lipidic excipients (C1 to C4). A batch containing Avicel (S1), a cellulose, serves as control. These tablets are characterized following the United States Pharmacopeia guidelines. These tests evaluate dose uniformity, tablet resistance and naproxen release rate. The release rate is quantified through in vitro dissolution of the tablets in a phosphate buffer at pH 6.8 and the results are analyzed with HPLC. Most of the tablets release naproxen mainly through diffusion as the kinetic profiles fit Higuchi, Korsmeyer-Peppas and order 0 mathematical models. With a release rate of only 50% in 24 hours, the HPMC-Géléol (C2) and Eudragit-Géléol (C4) formulations should be further optimized by reducing the amount of Géléol. However, the amount released is in between the single excipient counterparts. This confirms the ability of the combination to have a controlled release of naproxen and allows future use with more hydrophilic active pharmaceutical ingredients.