Improving the oral bioavailability of a BCS class IV drug using nanoformulations

Abstract

Les nanoémulsions, les nanosuspensions, les nanoparticules lipidiques solides (SLN), les nanoémulsions commerciales modifiées (MCNs) et les nanoparticules polymériques (NPs) ont été comparées pour améliorer la biodisponibilité orale (<1%) d'un médicament de class BCS IV (faible solubilité et faible perméabilité intestinale) reconnu non toxique lors d’un essai clinique de phase 1. Pour les nanoémulsions, une grande bibliothèque d'excipients a été criblée pour la solubilité du médicament en utilisant une méthode validée par HPLC-UV. Les meilleurs excipients ont été utilisés pour formuler des nanoémulsions de type eau-dans-huile (W/O), obtenues par homogénéisation à grande vitesse puis par homogénéisation à haute pression. Les nanosuspensions ont été élaborées par broyage mécanique dans l'eau à l’aide d'un mélange de polymères, de tensioactifs, de poudre d'actif et de billes de zirconium. Les MCNs ont été préparées en solubilisant le médicament dans un solvant puis en l'ajoutant à une nanoémulsion commerciale. Les SLNs ont été préparées par homogénéisation à chaud et ultrasonification. Les nanoformulations ont été caractérisées pour leur taille, leur polydispersité, leur stabilité et leur teneur en médicament, et les meilleures ont été testées par voie orale chez des rats (n = 3/groupe) contre une formulation intraveineuse sur une période de 24 heures. Parmi les 32 nanoémulsions W/O évaluées, celles contenant une combinaison d'huile de tournesol et de lécithine de soja ou d'huile de sésame et de span 80 ont présenté la meilleure stabilité et ont été optimisées, atteignant des taux d'encapsulation (%EE) proches de 100%. Sur 19 nanosuspensions préparées, 9 stables présentant un D90 (diamètre en dessous duquel se trouvent 90 % des particules) plus petit que 230 nm ont été retenues. Les meilleures formulations comprenaient des polymères d'hydroxypropylcellulose, de polyvinylpyrrolidone et d'hypromellose, aboutissant à un rendement de production de 80 ± 5%. Sur 14 SLN développées, deux à base de Precirol® ou de Geleol® présentaient les meilleures stabilité et encapsulation avec une taille de particules moyenne ≤340 nm et un EE ≈100%. Deux MCNs ont été testées. Les deux présentaient une taille de particules inchangée et stable après incorporation du principe actif (API) et dans des conditions acides et une efficacité d'encapsulation dépassant 91%. 95 nanoparticules polymériques ont été testées et deux à base d'Eudragit L100-55 et de PLGA 85:15 avec une taille de particules ≤203 nm et un EE ≈90% ont été retenues. Dans des études pharmacocinétiques chez le rat, la biodisponibilité orale absolue de l'API a atteint jusqu'à 0,29% avec les SLN, 0,53% avec les MCNs et 0,16% avec les NPs. Cette faible biodisponibilité a été compensée par le fait que les niveaux plasmatiques de métabolites actifs étaient significativement plus élevés que ceux de l'API. Les autres nanoformulations ont donné des résultats non biologiquement significatifs ou des concentrations plasmatiques indétectables. Malgré des caractéristiques physico-chimiques prometteuses, seules les MCNs ont montré des résultats prometteurs. La prochaine étape consisterait à tester ces formulations contre les formulations optimales mises au point par le développeur précédent du médicament étudié.

Nanoemulsions, nanosuspensions, solid lipid nanoparticles (SLNs), modified commercial nanoemulsions (MCNs) and polymeric nanoparticles (NPs) were compared as means to improve the oral bioavailability (<1%) of a previously proved safe (phase 1 clinical trial) BCS class IV drug. For nanoemulsions, a large library of excipients was screened for drug solubility using an HPLC-UV validated method. The best excipients were used to formulate Water-in-Oil nanoemulsions, obtained by high-speed homogenization then high-pressure homogenization. Nanosuspensions were prepared by rotating polymers, surfactants, drug powder and zirconium beads in water. MCNs were prepared by solubilizing the drug in a solvent then adding it to a commercial nanoemulsion. SLNs were prepared by hot homogenisation and ultrasonification. Nanoformulations were characterized for size, polydispersity, stability, and drug content, and the best ones were orally tested in rats (n=3/group) against an intravenous formulation over a 24-hour period. Among 32 evaluated W/O nanoemulsions, those containing sunflower oil+soy lecithin or sesame oil+span 80 and the same water-soluble phase displayed the best stability and were optimized, achieving encapsulation rates (EE) of 105 ± 1%. Of 19 prepared nanosuspensions, 9 stable ones with D90< 230 nm were retained. Best formulations included hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and hypromellose polymers, yielding 80 ± 5 %. Of 14 SLNs that were developed, two based on Precirol® or Geleol® had the best stability and encapsulation with an average particle size ≤340 nm with an EE ≈100% and were retained. Two MCNs were tested. Both had a stable particle size after incorporation of the API and in acidic conditions and an encapsulation efficiency exceeding 91%. 91 PNs were tested and two based on Eudragit L100-55 and PLGA 85:15 with a particle size ≤203 nm and an EE ≈90% were retained. In rat PK studies, the absolute oral bioavailability of the API reached up to 0.29% with the SLNs, 0.53% with the CMNs and 0.16% with the NPs. This low bioavailability was compensated by the fact that active metabolites plasma levels were significantly higher than those of the API. Other nanoformulations had either non-biologically significant results or undetectable plasma concentrations. Despite promising physicochemical features, only MCNs showed promising results. The next step would be to test these formulations against the best formulations of the previous developer of the studied API.