Synthèse biocatalytique de macrolactones
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Doctorat / Doctoral
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Mots-clés
- Macrocycle
- Macrolactone
- Chiralité axiale
- Dynamic kinetic resolution
- Diaryl ether
- Axial chirality
- Macrodiolide
- Biocatalyse
- Lipase
- Chimie verte
- Résolution cinétique dynamique
- Cyclophane
- Chiralité planaire
- Éther diarylique
Organisme subventionnaire
Résumé
Résumé
Les macrocycles sont une classe de macromolécules d’une grande importance qui possèdent de nombreuses applications dans le domaine pharmaceutique, de la parfumerie et bien d’autres. Parmi ces composés, on retrouve les macrolactones, soit des macrocycles ayant une fonctionnalité ester dans la chaîne du cycle. Les méthodes établies pour la synthèse de ces composés utilisent des réactifs en quantité stœchiométrique et génèrent des déchets toxiques qui peuvent d’ailleurs rendre les purifications difficiles. Dans le but de développer des processus chimiques plus verts, le but de cette thèse est d’appliquer la biocatalyse, soit l’utilisation d’enzyme, pour la synthèse de macrolactones. D’abord, dans le chapitre 3, la résolution cinétique dynamique sera utilisée sur des macrolactones possédant un alcool secondaire. Celle-ci est une méthode permettant de faire réagir uniquement un énantiomère dans un mélange racémique sur des alcools secondaires, tout en constamment racémisant le substrat de départ. C’est en combinant le catalyseur de racémisation de Shvo à base de ruthénium avec la lipase CALB sur support solide qu’il a été possible de synthétiser 12 macrolactones avec des rendements allant jusqu’à 81 % avec des excès énantiomériques supérieurs à 99 %. Cette approche a été appliquée à la formation d’un macrodiolide qui a été par la suite converti au produit naturel (R)-(R)-pyrénophorine. Ensuite, dans le chapitre 5, une comparaison entre des méthodes stœchiométriques et la biocatalyse pour la synthèse de macrolactone a été conduite. Cette étude a été évaluée sur 20 macrolactones avec des tailles, des types d'anneaux (cyclophanes, macrolactones, macrodiolides) et des caractéristiques structurelles chirales (chiralité planaire et alcools secondaires) différentes. Les données démontrent que de tous les protocoles examinés, la méthode biocatalytique était supérieure, offrant les rendements moyens les plus élevés dans toutes classes de macrocycles étudiées. Puis, dans le chapitre 7, une nouvelle approche utilisant la biocatalyse pour la synthèse d’éthers diaryliques macrocycliques chiraux sera introduite. Ces composés peuvent contenir de la chiralité axiale lorsque des substituants sont introduits sur les cycles aromatiques en position ortho. L'étude, toujours en cours, démontre la nécessité de grands ponts ansa et de substituants aromatiques volumineux pour assurer la rigidité structurelle.
Macrocycles are an important class of macromolecules which have numerous applications in pharmaceuticals, perfumery and many other fields. Macrolactones are macrocycles having an ester functionality within the cycle. The established methods for the synthesis of these compounds use reagents in stoichiometric quantities and generate toxic waste which can also make purifications challenging. With the aim of developing greener chemical processes, the goal of the thesis is to apply biocatalysis, i.e. the use of enzymes, for the synthesis of macrolactones. First, in chapter 3, a dynamic kinetic resolution (DKR) will be used to prepare macrolactones derived from secondary alcohols. The DKR method allows only one enantiomer from a racemic mixture of secondary alcohols to react, while constantly racemizing the remaining enantiomer of the starting material. By combining the Ru-based Shvo racemization catalyst with the solid-supported lipase CALB, it was possible to synthesize 12 macrolactones in yields of up to 81 % with enantiomeric excesses greater than 99 %. The approach was applied to the synthesis of a macrodiolide which was subsequently converted to the natural product (R)-(R)-pyrenophorin. Then, in chapter 5, a comparison between stoichiometric methods and biocatalysis for the synthesis of macrolactones was conducted. The study evaluated 20 macrolactones with different sizes, ring types (cyclophanes, macrolactones, macrodiolides) and chiral structural characteristics (planar chirality and secondary alcohols). The data demonstrated that of all protocols examined, the biocatalytic method was superior, providing the highest average yields across all classes of macrocycles studied. Then, in chapter 7, a new approach using biocatalysis for the synthesis of chiral macrocyclic diaryl ethers will be introduced. The compounds can contain axial chirality when substituents are introduced onto the aromatic rings in the ortho positions. The study, still in progress, demonstrates the necessity of large ansa bridges and bulky aromatic substituents to ensure structural rigidity.
Macrocycles are an important class of macromolecules which have numerous applications in pharmaceuticals, perfumery and many other fields. Macrolactones are macrocycles having an ester functionality within the cycle. The established methods for the synthesis of these compounds use reagents in stoichiometric quantities and generate toxic waste which can also make purifications challenging. With the aim of developing greener chemical processes, the goal of the thesis is to apply biocatalysis, i.e. the use of enzymes, for the synthesis of macrolactones. First, in chapter 3, a dynamic kinetic resolution (DKR) will be used to prepare macrolactones derived from secondary alcohols. The DKR method allows only one enantiomer from a racemic mixture of secondary alcohols to react, while constantly racemizing the remaining enantiomer of the starting material. By combining the Ru-based Shvo racemization catalyst with the solid-supported lipase CALB, it was possible to synthesize 12 macrolactones in yields of up to 81 % with enantiomeric excesses greater than 99 %. The approach was applied to the synthesis of a macrodiolide which was subsequently converted to the natural product (R)-(R)-pyrenophorin. Then, in chapter 5, a comparison between stoichiometric methods and biocatalysis for the synthesis of macrolactones was conducted. The study evaluated 20 macrolactones with different sizes, ring types (cyclophanes, macrolactones, macrodiolides) and chiral structural characteristics (planar chirality and secondary alcohols). The data demonstrated that of all protocols examined, the biocatalytic method was superior, providing the highest average yields across all classes of macrocycles studied. Then, in chapter 7, a new approach using biocatalysis for the synthesis of chiral macrocyclic diaryl ethers will be introduced. The compounds can contain axial chirality when substituents are introduced onto the aromatic rings in the ortho positions. The study, still in progress, demonstrates the necessity of large ansa bridges and bulky aromatic substituents to ensure structural rigidity.
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