Faculté de pharmacie – Thèses et mémoires

URI permanent de cette collectionhttps://hdl.handle.net/1866/2969

Cette collection présente les thèses et mémoires des étudiant.e.s de la Faculté de pharmacie de l'Université de Montréal.

1990 - : Couverture exhaustive (quelques titres manquants)
avant 1990 : Période non couverte ou couverture partielle

Pour plus d'information sur le dépôt des thèses et mémoires consulter le site Thèses et mémoires des bibliothèques

Site web de la Faculté de pharmacie

Parcourir

Voici les éléments 1 - 20 sur 595

Accès libre
Modulation du microenvironnement tumoral du cancer du pancréas par une approche thérapeutique combinée à base de nanoparticules polymère-métal
Robert, Jordan; Banquy, Xavier; De Crescenzo, Gregory (2024-09)
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), une forme de cancer particulièrement agressive avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10%, motive le besoin urgent de nouvelles approches thérapeutiques. Les traitements de première ligne ne sont pas efficaces pour des tumeurs avancées du PDAC. En effet, il se distingue des autres formes de cancer par son microenvironnement tumoral (TME) complexe qui joue un rôle prépondérant dans la résistance thérapeutique. Ainsi, notre recherche aborde comment concevoir et optimiser des nanoparticules (NPs) capables de combiner efficacement la thérapie photothermique avec la délivrance ciblée d'un agent de reprogrammation des macrophages, pour surmonter les barrières physiologiques et l'immunosuppression caractéristiques du PDAC. Cette thèse explore tout d’abord les progrès récents dans le développement pré-clinique de la thérapie photothermique et son état actuel en essais cliniques, afin de mieux appréhender les problématiques de conception d’un traitement. Ainsi, l'étude se concentre sur la conception de nanoparticules composites AuNRs@PLA-PEG, combinant les propriétés photothermique de nano-bâtonnets d'or (AuNRs) avec les capacités d'encapsulation et de libération contrôlée des nanoparticules polymériques PLA-PEG. Nous avons développé avec succès une méthode d'assemblage novatrice utilisant des peptides de type coiled-coil permettant un contrôle précis de la structure et améliorant leur efficacité photothermique par rapport à des assemblages conventionnels. Les nanoparticules AuNRs@PLA-PEG ont été optimisées pour l'encapsulation de IPI-549, un inhibiteur de PI3K-γ connu pour ses propriétés de reprogrammation phénotypique des macrophages. Les études de libération contrôlée ont démontré que ces NPs pouvaient libérer sur demande IPI-549, en réponse à une irradiation laser proche infrarouge. Nous avons développé des sphéroïdes multicellulaires combinant des cellules cancéreuses pancréatiques (KPC) et des macrophages anti-inflammatoires (M2), pour démontrer que la combinaison de la thérapie photothermique et de la délivrance de IPI-549 via les nanoparticules AuNRs@PLA-PEG conduisait à une repolarisation améliorée des macrophages M2 vers le phénotype pro-inflammatoire (M1) et à une inhibition de la croissance tumorale. Les cellules cancéreuses KPC ont montré une sensibilité plus élevée à l'hyperthermie par rapport aux macrophages. Les études d'efficacité à long terme ont démontré que les macrophages traités avec nos nanoparticules maintenaient leur état repolarisé même après une résurgence de cellules cancéreuses, suggérant un potentiel de réponse immunitaire antitumorale in vivo. En conclusion, cette thèse présente une nouvelle approche testée in vitro pour le traitement du PDAC, combinant nanotechnologie, thérapie photothermique et immunothérapie.
Embargo
Étude de l'induction du facteur de transcription IRF-1 par des voies indépendantes de l'interféron gamma dans le mélanome
Gangl-Chartrand, Matilda; Gravel, Simon-Pierre (2024-10)
The melanoma is the deadliest of all types of skin cancer. In advanced stages it is associated with metastasis and therapeutic resistance. Metabolism rewiring, conferring cancer cells proliferation and survival in hostile living conditions, represents an attractive therapeutic target, however it has not been well defined yet. The peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivatorfamily (PGC-1s) are transcriptional regulators of mitochondrial biogenesis and could be implicated in metabolic rewiring. Recently, we have discovered that a diminished expression of PGC-1b in melanoma cells cause a pro-inflammatory response via the induction of the transcription factor Interferon Regulatory Factor 1 (IRF-1). In this master’s thesis, we hypothesised that PGC-1b depletion causes metabolic stress capable of inducing IRF-1 independently of IFN-g and that IRF-1 induction could be studied using a pharmacologic approach targeting different metabolic systems. The links between mitochondrial metabolisms and the regulation of IRF-1 were explored using ARNm sequencing during the depletion of PGC-1b. The results, combined with the screening for compounds allowed the discovery of multiple cellular mechanisms capable of modulating the expression of IRF-1’s of which the ribosomal biogenesis. The exploration of IRF-1 induction showed a potential relation between IRF-1 modulation, cellular stressors and phenotype switching. The understanding of the mechanisms implicated in this relation could potentially identify the induction of IRF- 1 as a marker for phenotype switching in late-stage melanoma cancer.
Embargo
Rôle du gène MYL-4 dans la régulation de la fréquence cardiaque dans la cardiomyopathie auriculaire
Marcoux, Édouard; Nattel, Stanley; De Denus, Simon (2024-08)
Les dysfonctions du nœud sinusal (SND) font partie de la grande famille des troubles du rythme cardiaque. Chaque année, elles touchent près de 60 000 canadiens et canadiennes directement. Le nœud sinusal (SAN), aussi appelé le « pacemaker naturel cœur » est une petite région du cœur humain qui s’assure que toute notre vie, notre cœur batte automatiquement sans que nous ayons à y réfléchir. Il arrive que, surtout avec l’âge. Malgré les immenses avancées dans le traitement des maladies cardiaques, les SND reste une famille de maladies qui ne possède pas de traitement. En effet, lorsque les symptômes associés aux SND sont trop avancés avec une diminution de la fréquence cardiaque par exemple, l’évolution défavorable en fibrillation atriale (AF), le risque d’accident vasculaire cérébral ou même en insuffisance cardiaque, le seul traitement envisageable est l’ajout d’un stimulateur cardiaque externe (PPM) pour le patient. À elles seules, les SND sont responsables de l’installation de 50% de tous les PPM au Canada chaque année, représentant un important fardeau économique. Les mécanismes par lesquels les SND se développent sont multiples et surtout peu compris, ce qui retarde notamment le développement de médicaments adaptés à une telle pathologie, Au cours des 5 dernières années, des études ont permis d’identifier un variant rare du gène MYL4 codant la protéine ALC-1 au niveau des oreillettes. Le variant MYL4-p.E11K entraîne un important remodelage structurel, menant à d’important troubles du rythme comme les SND et l’AF. Ce qui est particulier dans ce cas, est que les patients porteurs de ce variant rare sont très jeunes et nécessitent un PPM de façon précoce (avant 40 ans). Cette découverte chez l’humain nous a permis de poser l’hypothèse que le gène MYL4 joue un rôle important dans l’initiation de l’activité électrique cardiaque. Le premier chapitre présente le SAN en faisant état de sa structure et des mécanismes qui lui confèrent sa fonction. Le chapitre expose aussi la façon dont se présentent les SND ainsi que les quelques gènes qui ont été liés directement aux dysfonctions du nœud sinusal. Le chapitre se termine en énonçant les différentes problématiques de recherche abordées dans le manuscrit. Le second chapitre aborde, sous forme d’article, nos principales découvertes effectuées sur le SAN grâce à l’utilisation d’un modèle transgénique de rat exprimant le variant rare Myl4- p.E11K+/+. Il fait état des différentes méthodologies employées, des résultats obtenus en plus de discuter ceux-ci. Le troisième chapitre relate les résultats obtenus au niveau des oreillettes. Bien que les résultats soient plus préliminaires que ceux décrits dans le second chapitre, ce chapitre fait état des différentes méthodologies employées spécifiques aux oreillettes, présente les résultats obtenus et établi une discussion orientée sur les oreillettes. Le quatrième chapitre se concentre, par un article publié sur le concept de la cardiomyopathie atriale spécifique, sur une condition pathologique englobant les troubles structurels et rythmique des oreillettes. Le chapitre permet d’y positionner d’ailleurs les cas du variant rare MYL4-p.E11K. Les résultats présentés dans cette thèse montrent que le variant rare Myl4-p.E11K+/+ induit un remodelage électrique du SAN chez les rats porteurs de la mutation. Les observations faites in vivo pointent vers un ralentissement de la fonction nodale, en plus de confirmer un important remodelage structurel et fonctionnel du SAN et des oreillettes. Au niveau du tissu nodal isolé, ex vivo, les résultats montrent une diminution de la vitesse de conduction, réduite autant au niveau du SAN que de l’oreillette droit chez les animaux transgénique Myl4-p.E11K+/+. Il est aussi observé à l’aide de colorations du tissu nodal et atrial qu’une importante quantité de collagène s’y dépose, avec un impact potentiel sur la conduction électrique tissulaire. Au niveau des cellules isolées du SAN, il a été possible d’observer que les mécanismes menant à l’activité automatique du SAN sont altérés. En effet, les courants générés par les courants pacemaker et calcique sont diminués en plus d’observer un déséquilibre de l’hémostase calcique chez les animaux exprimant le variant rare Myl4-p.E11K+/+ De plus, les gènes et protéines directement liées aux courants sont diminués autant dans le SAN que les oreillettes de ces animaux transgéniques. En conclusion cette thèse suggère que le rôle du variant rare Myl4-p.E11K+/+ n’est pas restreint aux oreillettes, et qu’il impacte également le SAN, induisant un important remodelage structurel et électrique de celui-ci. Nos résultats, sont à notre connaissance, les premiers à associer le rôle d’une protéine contractile à celle de la fonction du SAN. Cette thèse permet à la fois de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le remodelage du SAN. Elle promeut de façon claire le lien étroit entre la cardiomyopathie atriale primaire et la SND. Ces résultats permettent d’entrevoir des cibles thérapeutiques permettant de freiner les SND ou peut-être même prévenir celle-ci.
Accès libre
Évaluation économique d’une thérapie ciblée pour le traitement du gliome de haut grade pédiatrique au Canada
Pelletier, Mathieu; Beauchemin, Catherine; Lachaine, Jean (2024-11)
Le gliome de haut grade pédiatrique (GHGp) est une tumeur cérébrale agressive associée à une survie très limitée, particulièrement chez les patients porteurs de la mutation H3 K27M. L’inefficacité des traitements actuellement offerts constitue un obstacle majeur, n’améliorant pas la survie tout en compromettant la qualité de vie des enfants. Les thérapies ciblées (TCs), bien que coûteuses, émergent comme une solution potentiellement bénéfique pour cette population. L’objectif de cette étude était de développer un modèle générique pour évaluer l’impact économique d’une nouvelle TC par rapport au traitement standard actuel (TSA), composé de radiothérapie et chimiothérapie, pour le traitement du GHGp. Une analyse coût-utilité basée sur un modèle hybride combinant un arbre décisionnel et un modèle de survie partitionnée avec trois états de santé a été réalisée. Les données d’efficacité du TSA ont été tirées de l’étude clinique ACNS0423, tandis que celles de la TC reposaient sur des données hypothétiques d'une thérapie prometteuse (ONC201). L’analyse de référence a adopté un horizon temporel couvrant la vie entière des patients, avec des analyses de sensibilité probabilistes et déterministes menées selon une perspective du système de soins canadien et sociétale. Malgré que la TC entraîne une augmentation de la survie par rapport au TSA, elle ne s’avère pas coût-efficace selon les seuils de 50 000 $/QALY et 100 000 $/QALY. Cependant, une réduction des coûts ou une plus grande efficacité de la TC pourrait permettre d'atteindre ces seuils. Cette analyse économique suggère que la TC pourrait devenir une stratégie coût-efficace sous certaines conditions.
Accès libre
Chaînes libres de polyubiquitines liées sur lysine 63 : un nouveau second messager impliqué dans les événements précoces de la signalisation inflammatoire des récepteurs couplés aux protéines G
El-Mortada, Daniel; Servant, Marc (2025-01)
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires. Les RCPGs activés par des molécules vasoactives comme l'angiotensine II (Ang II), l'acide lysophosphatidique (LPA) et la thrombine (Thr) peuvent déclencher des réponses inflammatoires suivant, entre autres, l’activation de deux familles de facteurs de transcription: NF-kappaB (facteur nucléaire kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) et AP-1 (protéine activatrice 1). La signalisation médiée par les RCPGs est ainsi particulièrement cruciale dans des maladies telles que l'athérosclérose, où l'inflammation chronique incontrôlée pose un problème majeur. Quoique le facteur 6 associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAF6), une E3 ubiquitine ligase, joue des rôles clés dans les réponses aux stimuli inflammatoires classiques (IL-1beta) et suivant l’activation des récepteurs des cellules B (BCR), son rôle dans la signalisation inflammatoire médiée par les RCPGs reste à élucider. Suivant de courtes stimulations aux LPA et Thr, les extraits cellulaires provenant de cellules dépourvues de TRAF6 (MEFs TRAF6-/-) et de cellules génétiquement modifiées surexprimant un domaine de liaison de chaine de polyubiquitine libres (HACAT-ZnF-4xUBP) ont été purifiés et soumis à des analyses par immunoprécipitation et immunobuvardages (extraits protéiques) ou analyse RT-qPCR (ARN). Nos résultats démontrent que l’activation des cascades signalétiques composées de TAK1-IKKbeta-NF-kappaB de même que TAK1-JNK1/2-p38-AP-1 est significativement diminuée en absence de TRAF6. Nos résultats suggèrent également que TRAF6 est responsable de la genèse de chaines libres de polyubiquitines liées à la lysine 63, lesquelles se retrouvent dans les immmunocomplexes composés de TAK1 et IKKkappa et contrôlent l’expression des gènes à réponse rapide FOS et EGR1. Suivant la production rapide et transitoire de chaines libres de polyubiquines par TRAF6, nos résultats démontrent que TRAF6 est un effecteur important de la réponse des RCPGs inflammatoires. Nous proposons que la genèse rapide et transitoire de chaines libres de polyubiquines pourrait être considérée comme un nouveau second messager.
Embargo
Improving the oral bioavailability of a BCS class IV drug using nanoformulations
Meddeb, Badiss; Roullin, Valérie Gaëlle; Leclair, Grégoire (2025-04)
Les nanoémulsions, les nanosuspensions, les nanoparticules lipidiques solides (SLN), les nanoémulsions commerciales modifiées (MCNs) et les nanoparticules polymériques (NPs) ont été comparées pour améliorer la biodisponibilité orale (<1%) d'un médicament de class BCS IV (faible solubilité et faible perméabilité intestinale) reconnu non toxique lors d’un essai clinique de phase 1. Pour les nanoémulsions, une grande bibliothèque d'excipients a été criblée pour la solubilité du médicament en utilisant une méthode validée par HPLC-UV. Les meilleurs excipients ont été utilisés pour formuler des nanoémulsions de type eau-dans-huile (W/O), obtenues par homogénéisation à grande vitesse puis par homogénéisation à haute pression. Les nanosuspensions ont été élaborées par broyage mécanique dans l'eau à l’aide d'un mélange de polymères, de tensioactifs, de poudre d'actif et de billes de zirconium. Les MCNs ont été préparées en solubilisant le médicament dans un solvant puis en l'ajoutant à une nanoémulsion commerciale. Les SLNs ont été préparées par homogénéisation à chaud et ultrasonification. Les nanoformulations ont été caractérisées pour leur taille, leur polydispersité, leur stabilité et leur teneur en médicament, et les meilleures ont été testées par voie orale chez des rats (n = 3/groupe) contre une formulation intraveineuse sur une période de 24 heures. Parmi les 32 nanoémulsions W/O évaluées, celles contenant une combinaison d'huile de tournesol et de lécithine de soja ou d'huile de sésame et de span 80 ont présenté la meilleure stabilité et ont été optimisées, atteignant des taux d'encapsulation (%EE) proches de 100%. Sur 19 nanosuspensions préparées, 9 stables présentant un D90 (diamètre en dessous duquel se trouvent 90 % des particules) plus petit que 230 nm ont été retenues. Les meilleures formulations comprenaient des polymères d'hydroxypropylcellulose, de polyvinylpyrrolidone et d'hypromellose, aboutissant à un rendement de production de 80 ± 5%. Sur 14 SLN développées, deux à base de Precirol® ou de Geleol® présentaient les meilleures stabilité et encapsulation avec une taille de particules moyenne ≤340 nm et un EE ≈100%. Deux MCNs ont été testées. Les deux présentaient une taille de particules inchangée et stable après incorporation du principe actif (API) et dans des conditions acides et une efficacité d'encapsulation dépassant 91%. 95 nanoparticules polymériques ont été testées et deux à base d'Eudragit L100-55 et de PLGA 85:15 avec une taille de particules ≤203 nm et un EE ≈90% ont été retenues. Dans des études pharmacocinétiques chez le rat, la biodisponibilité orale absolue de l'API a atteint jusqu'à 0,29% avec les SLN, 0,53% avec les MCNs et 0,16% avec les NPs. Cette faible biodisponibilité a été compensée par le fait que les niveaux plasmatiques de métabolites actifs étaient significativement plus élevés que ceux de l'API. Les autres nanoformulations ont donné des résultats non biologiquement significatifs ou des concentrations plasmatiques indétectables. Malgré des caractéristiques physico-chimiques prometteuses, seules les MCNs ont montré des résultats prometteurs. La prochaine étape consisterait à tester ces formulations contre les formulations optimales mises au point par le développeur précédent du médicament étudié.
Accès libre
Optimisation de l'usage de la vancomycine en néonatalogie à l'aide de modèles pharmacocinétiques de population
Blouin, Mathieu; Marsot, Amélie (2024-08)
Une révision des lignes directrices consensuelles, proposant un changement de modalités significatif vers le calcul de l’aire sous la courbe pendant 24 heures au détriment du creux pour assurer le suivi thérapeutique pharmacologique de la vancomycine, a été publiée en mars 2020. Ce nouveau paramètre s’obtient à l’aide de prélèvements sanguins limités en combinaison avec un modèle pharmacocinétique de population prédictif, de préférence. Ainsi, le présent mémoire détaille l’évaluation externe de modèles néonataux antérieurs, renseignant leurs performances prédictives en vue d’optimiser l’usage de la vancomycine dans la population québécoise. Une revue de la littérature a permis l’identification de 28 modèles néonataux qui ont été retranscrits et évalués à l’aide de bases de données externes incluant une soixantaine de patients du Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine (Montréal) et du Centre mère-enfant Soleil du Centre hospitalier universitaire de Québec-Université Laval. De nombreux nomogrammes de doses initiales de vancomycine ont enfin été testés par des simulations de Monte-Carlo à l’aide des modèles démontrés les plus prédictifs dans chaque centre. La performance prédictive varie sensiblement entre les deux centres, permettant tout de même d’identifier 5 et 11 modèles prédictifs pour Montréal et Québec, respectivement. Au final, trois modèles ont mené aux recommandations de différentes doses initiales, soit une dose unique simplifiée à Montréal versus un nomogramme plus standard à Québec. Ce mémoire met en évidence la faisabilité d’évaluations externes des modèles néonataux de vancomycine ainsi que l’importance de leurs réalisations dans chaque centre d’intérêt.
Accès libre
Exploration de l’influence du sexe sur la posologie et les concentrations de médicaments
Hindi, Jessica; De Denus, Simon (2024-07)
Les femmes sont à plus haut risque d’effets indésirables, telle la toux sèche avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et la myopathie avec l’utilisation des statines. Ceci peut en partie être lié aux concentrations plus élevées des médicaments chez les femmes en raison des différences de pharmacocinétiques (PK) entre les sexes. Bien que ces différences existent, ils sont rarement étudiés dans le contexte du développement du médicament lors des études cliniques. Les femmes sont souvent sous-représentées lors des études cliniques, surtout les études de phase I, qui évaluent la PK des médicaments. En raison de cette limite, le régime de dosage est souvent spécifié à « une dose pour tous », ce qui n’est pas idéal pour tous. Fréquemment, ce type de dosage va être le plus bénéfique chez des hommes en bonne santé de 70 kg alors que les femmes âgées auront le plus haut risque d’effets indésirables. Les buts de cette thèse doctorale sont d’évaluer les différences entre les sexes au niveau de la dose quotidienne et les concentrations des médicaments utilisés principalement chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires et de synthétiser les données disponibles dans la littérature scientifique au sujet de l’influence du poids sur la PK des médicaments utilisés lors du traitement de l’insuffisance cardiaque. Le premier manuscrit était une étude transversale qui a évalué l’effet du sexe sur les doses et concentrations de métoprolol et allopurinol (et son métabolite actif, l’oxypurinol). Les résultats ont démontré que les femmes avaient des concentrations ajustées pour l’âge et la dose plus élevées que les hommes, pour les deux médicaments à l’étude. Lors des analyses multivariables, le sexe demeure un prédicteur indépendant des concentrations de métoprolol. Par contre, la variable a perdu sa significativité au niveau des concentrations d’oxypurinol après ajustement pour le poids et le débit de filtration glomérulaire estimé. Compte tenu de l’importance du poids au niveau des différences de PK entre les sexes, le second manuscrit était une revue systématique qui nous a permis de mieux comprendre l’impact du poids sur la PK. Les résultats suggèrent que le poids impacte significativement la PK de plusieurs médicaments, toutefois elles ne peuvent être conclusives étant donné qu’il y a un manque de données. Le troisième projet présente les méthodes de SOS-PGx (A Study Of the effect of Sex on drug dosing, concentrations and pharmacogenomics in the Montreal Heart Institute Hospital Cohort). Cette étude comprend les hypolipidémiants, les antihypertenseurs, les antiarythmiques, les anticoagulants, les antiplaquettaires, les hypoglycémiants, les inhibiteurs de pompes à protons et les antidépresseurs. L’étude inclut 10 090 participants de la cohorte hospitalière de l’Institut de cardiologie de Montréal, dont 36 % étaient des femmes. La majorité des maladies cardiovasculaires étaient plus prévalentes chez les hommes menant à une utilisation plus fréquente des médicaments à l’étude chez eux. Malgré ceci, les femmes avaient plus fréquemment signalé des intolérances ou des allergies aux médicaments. Finalement, le 4e projet présente les résultats du premier objectif du chapitre 4 ; soit d’évaluer l’impact du sexe sur les doses quotidiennes des médicaments à l’étude. Le sexe était un prédicteur significatif des doses d’énalapril, de spironolactone, d’atorvastatine, de rosuvastatine, de simvastatine et de metformine après ajustement pour d’autres prédicteurs connus. Le sexe semble augmenter les doses d’énalapril et spironolactone alors que l’opposé est vrai pour l’atorvastatine, la rosuvastatine, la simvastatine et la metformine. Généralement, le nombre total d’agents utilisés, la présence d’une maladie, les mensurations, l’insuffisance rénale chronique et l’âge étaient des prédicteurs de la posologie du médicament. Ces résultats démontrent que malgré le manque de régimes de dosage spécifiques au sexe, certains médicaments sont prescrits à des doses différentes entre les sexes. Dans l’ensemble, les projets développés pour cette thèse ont démontré que le sexe a un impact significatif sur les concentrations et les doses de certains médicaments, comme démontré par une large cohorte observationnelle d’une biobanque. Ces résultats aideront à développer plus d’études, dont les études prospectives, qui pourront mieux analyser ces différences. Nous espérons que ces découvertes ainsi que toutes les futures mettront en évidence la nécessité de recherches plus approfondies sur l’impact du sexe et de lignes directrices plus strictes mises en oeuvre par les agences de réglementation.
Embargo
Identification des éléments transposables induits par la chimiothérapie dans le cancer du sein triple négatif
Gironne, Ann-Sophie; Lemieux, Sébastien; Deblois, Geneviève (2024-08)
L’expression des éléments transposables (TEs) formant des ARN double-brins (ARNdb) est associée à l’induction de la réponse interféron, un mécanisme clé dans la réponse à la chimiothérapie. Cet ouvrage explore la lignée cellulaire de cancer du sein triple négatif (CSTN) MDA-MB-436 et des modèles de xénogreffes dérivées de patientes (PDX) pour évaluer l’induction des TEs par la chimiothérapie et par des composés épigénétiques. Les données de RNA-seq des cellules MDA-MB-436 traitées avec cisplatine, paclitaxel, UNC1999 et EPZ6438, et les données de PDX traitées avec UNC1999 ont été analysées pour identifier les TEs exprimés et confirmer l’induction de la réponse interféron. Parallèlement, des analyses ChIP-seq ont exploré les modifications épigénétiques associées à l’inhibition de la méthyltransférase EZH2. Les résultats montrent une expression élevée de certaines sous-familles de TEs capables de former des ARNdb dans les cellules MDA-MB-436 traitées avec chimiothérapie et les PDX, corrélée avec une activation significative de gènes de la réponse interféron. L'analyse ChIP-seq des PDX a révélé une intensité des marques H3K27ac et H3K4me3 dans des régions intergéniques enrichies en TEs, de même qu’un enrichissement de ces marques sur des promoteurs associés aux gènes de la réponse interféron. L'expression des TEs dans la lignée MDA-MB-436 traitée avec chimiothérapie est étroitement liée à l'activation de la réponse interféron, soutenue par des altérations épigénétiques observées dans les modèles PDX. Ces résultats renforcent l'hypothèse que les TEs jouent un rôle crucial dans la modulation de la réponse pharmacologique à la chimiothérapie et pourraient représenter une cible thérapeutique potentielle dans le CSTN.
Accès libre
Nouvelles frontières du soin en fin de vie en résidences pour personnes âgées : étude de cas sur une initiative de soins intensifs à domicile en contexte de pandémie
Robitaille, Andréanne; Collin, Johanne; David, Pierre-Marie (2024-08)
Cette thèse porte sur les soins en fin de vie en résidences pour personnes âgées pendant la pandémie COVID-19. Plus précisément, il s’agit d’une étude de cas qui analyse les logiques de soins d’une équipe de Soins intensifs à domicile (nommé SIAD-COVID) œuvrant auprès des personnes âgées de 70 ans et plus atteintes du coronavirus, au printemps 2020, sur un territoire donné au Québec (Canada). Devant une augmentation rapide des cas positifs au coronavirus au Québec, un Centre intégré de la santé et des services sociaux (CISSS) a momentanément mis en place une équipe SIAD-COVID, de mars à juin 2020, pour faire face à la crise de la pandémie. Implantée dans l’urgence d’agir, cette équipe avait comme objectif de diminuer et contrôler les admissions en centre hospitalier de personnes positives au coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère - 2. Cette équipe a agi principalement auprès de la clientèle vivant en résidences pour personnes âgées (RPA). Plus du tiers des personnes soignées par cette équipe sont décédées. Cette recherche s’intéresse à la redéfinition du soin de fin de vie dans un contexte de crise, en prenant le SIAD-COVID comme observatoire. Spécifiquement, à travers l’expérience des soignant.e.s de l’équipe SIAD-COVID, cette thèse analyse les pratiques de soins de fin de vie en RPA en temps de pandémie; les reconfigurations des espaces de soins en RPA afin de permettre les soins en fin de vie et le mourir au printemps 2020; et les transformations des dynamiques entre les professionnel.le.s impliqués dans ce travail de soin. Au total, cette étude s’appuie notamment sur 30 entrevues semi-dirigées auprès de divers acteurs impliqués dans les soins de fin de vie à domicile, notamment des clinicien.ne.s de l’équipe SIAD-COVID, des gestionnaires et des chercheur.e.s. Les résultats obtenus sont présentés sous forme d’articles, chacun se concentrant sur les thèmes centraux identifiés dans mes analyses. Le premier article traite des nouvelles définitions du bien mourir chez la personne âgée dans le contexte de la pandémie, le deuxième article aborde les reconfigurations des espaces thérapeutiques nécessaires pour permettre le décès à domicile, et le troisième se penche sur les dynamiques professionnelles et les négociations territoriales nécessaires à la mise en place et au fonctionnement de cette équipe clinique à domicile en temps de crise. Ainsi, à travers le travail des soignants du SIAD-COVID et l'agentivité de la pompe à perfusion élastomérique, se construit un espace de soin qui, sous certaines conditions, peut se transformer en un espace nécropolitique, où les choix et les vies sont régulés politiquement. Cette thèse, présentant l’expérience d’une équipe de soignant.e.s à l’existence éphémère dans un contexte de crise sanitaire, est riche d’enseignements touchant les soins à domicile et les soins de fin de vie aux personnes âgées.
Accès libre
Association d’excipients hydrophiles et hydrophobes pour la production par compression directe de comprimés à libération prolongée
Fu, Tracy; Roullin, Valérie Gaëlle; Leclair, Grégoire (2025-03)
Le naproxène, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), est utilisé dans le traitement de douleurs inflammatoires chroniques. Sa courte demi-vie nécessite des prises fréquentes, limitant l’adhérence des patients. Le sujet de cette recherche vise alors à utiliser une combinaison d’excipients hydrophiles et lipidiques afin de contrôler la libération de naproxène. L’avantage de la combinaison est la versatilité d’une telle formulation. D’un côté, l’hypromellose (ou HPMC) K4M et l’Eudragit RL PO sont utilisés en tant qu’excipients hydrophiles tandis que le Compritol® et le Géléol® sont les excipients lipidiques. Ils sont utilisés dans la formulation de comprimés contenant un seul excipient (S2 à S5) ou en combinaison hydrophile-lipide à un ratio 1 :1 (C1 à C4). Un lot contenant de l’Avicel (S1), de la cellulose, sert de contrôle. Ces comprimés sont caractérisés selon les critères de la Pharmacopée américaine telles l’uniformité de dose, la résistance mécanique et la cinétique de dissolution. La dissolution est effectuée dans un tampon phosphate à pH 6,8 et les prélèvements sont analysés par HPLC. Les formulations testées libèrent le naproxène majoritairement par diffusion comme les cinétiques obtenues s’ajustent aux modèles mathématiques d’Higuchi, de Korsmeyer-Peppas et l’ordre 0. Les formulations HPMC-Géléol (C2) et Eudragit-Géléol (C4), avec une libération de 50%, peuvent être optimisées en diminuant la quantité de Géléol. Néanmoins, la quantité de NPX libérée est intermédiaire aux formulations simples correspondantes. Ce résultat confirme que la combinaison permet un contrôle efficace de la libération et permet l’utilisation future de la formulation avec d’autres principes actifs plus hydrophiles.
Accès libre
Dissolving microneedles for drug delivery : design, validation, and application in inflammatory disease models
Moawad, Fatma; Brambilla, Davide; Pouliot, Roxane (2025-03)
Dans le monde pharmaceutique, la découverte et la conception de nouveaux médicaments ne représentent qu'une partie du processus pour les amener sur le marché. Il est tout aussi crucial de garantir une administration efficace et sûre. Les microaiguilles, des dispositifs peu invasifs constitués d’aiguilles à l’échelle du micromètre, ont été largement étudiées pour des applications telles que la vaccination, le diagnostic et l’administration de médicaments. Grâce à leur petite taille, elles offrent des solutions prometteuses pour surmonter la phobie des aiguilles et réduire la nécessité de personnel qualifié pour les injections traditionnelles. Elles répondent également aux défis de la faible libération transdermique des formulations topiques et aux problèmes associés aux médicaments oraux, tels que la biodisponibilité réduite, le métabolisme hépatique et la dégradation gastro-intestinale. Cependant, des limitations importantes freinent leur adoption clinique à grande échelle. En tenant compte de ces défis, cette thèse explore les microaiguilles dissolvables, qui intègrent les médicaments dans leur matrice et se dissolvent après application dans la peau pour libérer leur contenu. Ces dispositifs représentent le type de microaiguilles le plus étudié dans la littérature. Ce travail analyse également de manière critique les limites des microaiguilles dissolvables, tout en proposant des solutions pour améliorer leur potentiel translationnel et leur adoption clinique. Ce faisant, cette recherche ouvre la voie aux chercheurs pour qu'ils prennent des mesures afin de remédier à ces limitations et de propulser la technologie des microaiguilles du laboratoire au service du patient, en bénéficiant des avantages uniques qu'elle offre. Par conséquent, après une brève introduction à la thèse (chapitre 1), nous avons d'abord procédé à une analyse complète de la littérature se penchant sur microaiguilles dissolvables en tant que technologie d'administration de médicaments relativement nouvelle. Cette analyse a porté sur le principe, les applications et le potentiel des microaiguilles dissolvables à surmonter les limites des systèmes d'administration de médicaments conventionnels. En outre, nous avons examiné en détail les limites de cette technologie qui entravent effectivement son application clinique, en faisant une méta-analyse de la littérature (chapitre 2). Trois limitations importantes identifiées sont la faible efficacité d'administration, la capacité de charge limitée et l'écart préclinique/clinique. Pour remédier à la faible efficacité d’administration, nous avons développé des microaiguilles dissolvables avec des pointes séparables capables de délivrer des composés sous la surface de la peau. Ces pointes, fabriquées en polymères à dégradation lente, visent à être utilisées pour une libération prolongée. En exploitant cette technologie, nous avons chargé et délivré deux composés anti-psoriasiques, le méthotrexate, traitement systémique de première ligne, et la phlorétine, un composé naturel considéré comme une alternative potentiellement plus sûre. Le psoriasis, en raison de sa nature chronique, a été choisi comme modèle pour démontrer comment cette technologie pourrait réduire la fréquence des administrations nécessaires. Les résultats obtenus ont validé l’efficacité des microaiguilles dissolvables via des tests in vitro et in vivo (chapitre 3). Concernant la capacité de chargement limitée, nous avons étudié comment les propriétés des composés influencent leur intégration dans les microaiguilles dissolvables, notamment pour les composés hydrophobes cristallins. Ces composés nécessitent souvent des étapes supplémentaires, telles que l'utilisation de prodrogues ou la préformulation dans des systèmes particulaires. Dans le chapitre 4, nous avons examiné l'impact de la taille des cristaux sur le chargement dans les microaiguilles dissolvables. En modulant la taille des cristaux d’un composé modèle, nous avons démontré que cette propriété peut influencer significativement la capacité de chargement. Enfin, pour réduire l’écart entre les recherches précliniques et cliniques, nous avons collaboré avec l'Université Laval pour tester nos microaiguilles dissolvables anti-psoriasiques sur un substitut cutané psoriasique bio-ingénieré. Ce modèle, construit à partir de cellules humaines, reproduit fidèlement les aspects cellulaires et biochimiques de la maladie. Les résultats ont montré une forte concordance avec les données in vivo obtenues à partir du modèle animal décrit au chapitre 1, validant ainsi davantage le potentiel de ces patchs microaiguilles dissolvables (annexe 3). Finalement, nous avons englobé tous les aspects explorés tout au long de cette thèse sous la forme d'une discussion approfondie (chapitre 5) et d'une conclusion complète résumant l'ensemble de la thèse (chapitre 6).
Embargo
Development of disease diagnostics based on differential dynamic microscopy
Salimi, Sina; Banquy, Xavier; Boffito, Daria C. (2024-07)
This thesis explores the potential of Differential Dynamic Microscopy (DDM) as a rapid diagnostic platform with a simplified sample preparation protocol, suitable for both laboratory use and future point-of-use (POU) applications. Focused initially on COVID-19 diagnostics, our study addresses the need for novel techniques capable of quantifying both antibody and viral loads, crucial for comprehensive patient profiling. Traditional assays like PCR and ELISA, while sensitive, are hindered by complexity and expensive equipment requirements. Two distinct DDM-based diagnostic approaches are detailed: protein biomarker quantification and Virus-Like Particle (VLP) quantification. The protein biomarker assay utilizes fluorescence imaging of probe beads, demonstrating quantification capabilities for antibodies in saliva and serum with minimal manipulation and short incubation times. This assay is adaptable to different antibodies and diseases, utilizing widely available laboratory equipment. Conversely, the VLP assay employs dark-field imaging of gold nanoparticle sensors to detect VLPs, achieving a low limit of detection in buffer and salivary samples without amplification or labeling steps. These methodologies highlight DDM's potential for broad laboratory adoption and future POC applications through equipment miniaturization. We present a versatile diagnostic platform poised to revolutionize medical diagnostics, simplifying procedures and accelerating disease detection to improve patient outcomes across diverse healthcare settings. High-throughput implementation in laboratories, including remote and resource-limited regions, is anticipated. Future directions involve clinical validation studies for assay sensitivity and specificity, exploring multiplexing capabilities, and assessing vaccine efficacy using DDM-based assays. The ongoing pursuit of miniaturized equipment aims to further enable POU applications, enhancing accessibility and efficacy in disease diagnostics and monitoring.
Accès libre
Agitation in traumatic brain injury critically ill patients : exploring behavioral patterns, effects on healthcare providers, and management
Saavedra-Mitjans, Mar; Williamson, David (2023-12)
Les traumatismes craniocérébraux (TCC) sont des perturbations des fonctions cérébrales causées par une force extérieure, dont la gravité et les conséquences varient. Après la phase aiguë, l'agitation survient souvent chez les patients victimes d'un TCC admis en unité de soins intensifs (USI), interférant avec les soins habituels, affectant la sécurité des patients ou retardant la réadaptation. Ces comportements, considérés comme un sous-type de délirium pendant l'amnésie post-traumatique, comprennent l'agression et la labilité émotionnelle, et posent des problèmes aux patients, aux familles et aux professionnels de la santé. Actuellement, il n'existe pas de directives standardisées pour la prise en charge de l'agitation chez les patients souffrant d'un TCC en USI, ce qui entraîne des approches variées et des risques potentiels. Cette thèse vise à (1) identifier et comprendre la gestion de l'agitation associée au TCC en explorant les attitudes, les croyances, les expériences et les perceptions des professionnels de santé dans les environnements de soins intensifs et à (2) explorer une utilisation potentielle de l'actigraphie pour surveiller l'agitation. Pour atteindre le premier objectif, nous avons conçu deux études qui nous permettent de comprendre comment les professionnels perçoivent l'agitation à travers leurs pratiques et leurs croyances. Tout d'abord, nous avons conçu une enquête électronique autoadministrée pour les médecins travaillant dans les unités de soins intensifs des centres de traumatologie de niveau 1 au Canada. Notre objectif était de décrire les croyances des médecins et l'importance qu'ils accordent à l'agitation associée au TCC chez les patients gravement malades. L'agitation associée au TCC est perçue comme un problème important par la plupart des médecins des services de soins intensifs. Bien qu'il y ait un consensus parmi les médecins concernant les différentes approches de gestion de cette agitation, il y a eu une variation dans l'accord sur l'épidémiologie et les facteurs de risque associés à cette agitation. Deuxièmement, une étude qualitative par entretiens a été conçue pour explorer les expériences et les perceptions des infirmières. Des infirmières de soins intensifs travaillant dans deux centres de traumatologie de niveau 1 à Montréal ont été interrogées. Cette étude a examiné les perspectives et les pratiques des infirmières dans la gestion de l'agitation chez les patients 6 souffrant d'un TCC, et a exploré les facteurs contextuels qui influencent leurs approches. Elle a pris en compte l'impact de l'environnement de l'unité de soins intensifs sur l'agitation et a identifié les domaines susceptibles d'être améliorés dans la gestion de l'agitation associée aux traumatismes crâniens dans les environnements de soins intensifs. Cette thèse contient une troisième étude évaluant l'utilisation potentielle de l'actigraphie pour surveiller l'agitation et comparant l'enregistrement des données actigraphiques entre les patients agités et non agités. Cette étude pilote a prouvé l'utilité de l'actigraphie pour la surveillance continue de l'agitation chez les patients souffrant d'un TCC. Cette thèse améliore la compréhension de l'agitation à la suite d'un TCC, de sa gestion et de son suivi. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, l'amalgame des résultats de ces études offre des perspectives précieuses sur les aspects complexes de l'agitation associée aux TCC. Il souligne l'importance d'adopter une approche holistique, fondée sur des données probantes, pour comprendre et traiter l'agitation dans le cadre des soins intensifs. Les résultats de cette thèse fournissent une vision à 360° de la gestion de l'agitation, permettant une base solide pour soutenir les études futures de diverses disciplines cliniques et/ou organisationnelles.
Embargo
Contribution du remodelage électrique, structurel et contractile du nœud sinusal et des oreillettes dans la survenue des arythmies supraventriculaires associées à la grossesse
Long, Valérie; Fiset, Céline (2024-02)
Afin de subvenir aux besoins et au bon développement du fœtus, la femme enceinte subit de nombreux changements cardiovasculaires. Notamment, la grossesse cause une accélération significative de la fréquence cardiaque au repos, créant ainsi un environnement arythmogène. Les arythmies supraventriculaires sont les arythmies cardiaques les plus fréquentes pendant la grossesse. Les femmes peuvent développer des arythmies de novo, tandis que d’autres peuvent voir leurs arythmies préexistantes exacerbées pendant leur grossesse. Bien que les arythmies supraventriculaires puissent compromettre la santé de la mère et du fœtus, les mécanismes qui en sont responsables restent à être explorés. Puisque les arythmies supraventriculaires peuvent être d’origine sinusale et auriculaire, l’objectif principal de cette thèse était de déterminer la contribution du remodelage du nœud sinusal et des oreillettes dans la survenue de ces arythmies. Depuis près de 20 ans, le laboratoire s’est intéressé aux mécanismes sous-jacents à l’accélération de la fréquence cardiaque associée à la grossesse. Plus précisément, le rôle des courants ioniques responsables de la dépolarisation diastolique et de la dépolarisation principale du potentiel d’action spontané du nœud sinusal ont été étudiés. Toutefois, bien que les courants ioniques responsables de la phase de repolarisation sont tout aussi importants dans l’automaticité cardiaque, le remodelage des courants K+ par la grossesse n’a pas encore été étudié. Ainsi, la première étude de cette thèse avait pour but d’examiner la contribution du courant potassique activé par l’acétylcholine (IKACh) dans l’accélération de l’automaticité cardiaque pendant la grossesse. Sachant que le remodelage des oreillettes peut également contribuer au développement d’arythmies supraventriculaires, le but de la deuxième étude était d’explorer le remodelage électrique, structurel et contractile des oreillettes pendant la grossesse. Afin de répondre aux objectifs de cette thèse, une analyse détaillée a été réalisée in vivo, sur les tissus et/ou les cellules isolées du nœud sinusal et des oreillettes de souris femelles non-gestantes et gestantes. Dans la première étude, nous avons montré que la fonction de IKACh, l’expression d’une des sous-unités formant le canal ionique (Kir3.1/Kcnj3) et l’expression du récepteur muscarinique de type 2 (M2R) sont diminuées dans le nœud sinusal de souris gestantes. En accord avec ces changements, des études cellulaires et in vivo ont montré que la réponse du nœud sinusal aux agents muscariniques est réduite pendant la grossesse. Les résultats de cette étude suggèrent que la réduction de IKACh contribue à l’accélération de la fréquence cardiaque pendant la grossesse. Dans la seconde étude, nous avons démontré que les oreillettes de souris gestantes subissent une hypertrophie physiologique, en plus d’une augmentation de leur fonction contractile. Cette augmentation de contraction est expliquée par 1) un remodelage des unités contractiles cellulaires, soit les sarcomères, et 2) un prolongement de la durée du potentiel d’action auriculaire expliqué par la réduction du courant potassique transitoire sortant indépendant du Ca2+ (Ito) et de l’expression de son canal potassique KV4.3 (Kcnd3). Par ailleurs, des contractions spontanées et des relâches spontanées de Ca2+ diastoliques sont plus fréquemment observés dans les oreillettes de souris gestantes. Ce remodelage structurel, contractile et électrique des oreillettes crée un environnement favorable au développement d’arythmies supraventriculaires pendant la grossesse. Ces études permettent une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables du remodelage du nœud sinusal et des oreillettes causés par la grossesse. Les nouvelles connaissances acquises dans ces études sont d’une grande importance pour la santé des femmes et, à terme, pourraient permettre d’améliorer la gestion des arythmies induites par la grossesse. De nos jours, ce sujet de recherche est encore plus essentiel, considérant l’âge maternel avancé et la présence de comorbidités chez les femmes enceintes, des facteurs de risque supplémentaires d’arythmies cardiaques.
Accès libre
The design of polymeric microneedles for the delivery of sensors for real-time physiological monitoring
Babity, Samuel; Brambilla, Davide (2024-06)
Cette thèse de doctorat concerne le développement et la caractérisation d’une plateforme de microaiguilles (MNs) pour la livraison de microtatouages fluorescents fonctionnels pour la surveillance de santé à domicile. Ceci est présenté dans le contexte d’un intérêt croissant pour les systèmes de surveillance de la santé à distance et de précision, mis en évidence par la littérature scientifique et par la popularité des produits commerciales comme les Fitbits et les moniteurs de glucose en continu (CGMs). Si ces dispositifs offrent un accès sans précédent à des informations sur la santé en temps réel, ils mettent aussi en évidence le fossé qui existe entre les paramètres de santé faciles à surveiller et ceux qui ont une utilité clinique. Les Fitbits, bien qu’entièrement non invasifs, sont limités en termes de surveillance. Les CGMs peuvent fournir des mesures précises de la glycémie en temps réel, mais ils nécessitent le port permanent d’un lecteur implanté. Un système idéal combinerait la nature non-invasive d’un Fitbit avec la précision et l’utilité d’un CGM. Au coeur de ce problème est la peau; la majorité des informations intéressantes sur la santé ne sont accessibles qu’en franchissant cette barrière, ce qui nécessite généralement une prise de sang, qui peut être douloureuse, limitée à un environnement clinique et nécessitant un personnel qualifié. Les MNs — aiguilles miniatures capables de traverser sans douleur la couche externe de la peau — offrent la possibilité de contourner ce problème. En particulier, les MNs en polymères solubles sont simples à fabriquer, faciles à utiliser pour les patients et ne génèrent pas de déchets dangereux, ce qui les rend idéaux pour l’utilisation à domicile. En utilisant ces MNs pour livrer des capteurs fluorescents — formant un microtatouage fonctionnel dans la peau — il est possible de surveiller beaucoup d’informations de santé de manière non invasive. Avec un lecteur de fluorescence portable, cette technologie pourrait améliorer de manière significative l’accessibilité des informations de santé à domicile. Afin de mettre cette technologie en contexte, cette thèse commence par un article de perspective décrivant les développements récents et les tendances dans le domaine des MN polymères pour les applications diagnostiques (Chapitre 1). Il est suivi d’une série d’articles décrivant le développement et les essais itératifs de la technologie du microtatouage. Le premier iv article porte sur l’administration d’un colorant fluorescent inerte pour le suivi du drainage lymphatique dans le contexte de la surveillance du lymphoedème (Chapitre 2). Il est suivi d’un article décrivant un microtatouage fonctionnel pour surveiller les espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans le contexte de l’inflammation dermique (Chapitre 3), suivi par l’utilisation de ce microtatouage pour caractériser et étudier une réponse inflammatoire médiée par les neutrophiles dans la peau (Chapitre 4). Le chapitre suivant s’éloigne des applications du microtatouage pour discuter une nouvelle méthodologie de synthèse organique qui servira à faciliter le développement et la synthèse de nouveaux capteurs fluorescents à utiliser dans les microtatouages (Chapitre 5). Enfin, la dernière partie de la thèse décrit la progression vers le développement d’un microtatouage pour le marquage continu et réversible de la peau, utilisant le pH dermique comme modèle (Chapitre 6).
Embargo
Optimisation des traitements d'antibiotiques en fibrose kystique pédiatrique par approche populationnelle pharmacocinétique
Yaliniz, Aysenur; Marsot, Amélie (2024-08)
La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique mortelle causant des effets néfastes à travers le corps entier, incluant les systèmes digestif, respiratoire et reproducteur. Les complications pulmonaires sont les principales causes de morbidité et mortalité chez les patients FK. En effet, ceux-ci sont souvent atteints d’un cycle chronique d’infections bactériennes et d’inflammation. Des paramètres pharmacocinétiques (PK) altérés sont rapportés dans la littérature chez les patients pédiatriques FK, particulièrement en raison de leurs changements pathophysiologiques. En plus du profil PK altéré des antibiotiques, une grande variabilité PK ainsi qu’une hausse de la résistance antimicrobienne est observée chez cette population. Cela rend difficile la sélection de dosage initial, ainsi que les ajustements subséquents des doses d’antibiotiques. Une optimisation des schémas posologiques est donc nécessaire chez les patients pédiatriques FK, afin de maximiser l’atteinte des cibles thérapeutiques. Ce mémoire débute par une introduction (Chapitre 1) permettant de mettre en contexte le sujet. Ce chapitre présente la maladie FK, les complications pulmonaires qui y sont associées, l’unicité des patients pédiatriques de cette population, ainsi que des concepts de modélisation PK. Ensuite, une revue de la littérature (Chapitre 2) identifiant les modèles PK de population (popPK) d’anti-infectieux développés pour la pédiatrie FK est présentée. Celle-ci décrit les caractéristiques des patients, les protocoles des études, le développement des modèles, ainsi que les paramètres PK des 20 modèles popPK identifiés. La section suivante (Chapitre 3) présente une évaluation externe d’un modèle popPK de vancomycine effectuée à partir de bases de données de deux centres au Québec. Des schémas posologiques optimaux ont été recommandés selon les nouvelles lignes directrices du suivi thérapeutique pharmacologique de la vancomycine. Les travaux présentés à travers ce mémoire soulignent la pertinence du développement de modèles popPK en pédiatrie FK, afin d’évaluer leur profil PK altéré et d’optimiser les schémas posologiques d’antibiotiques utilisés en routine clinique. De plus, l’importance de l’évaluation externe des modèles popPK avant leur implantation en pratique clinique a aussi été mise en évidence.
Embargo
Contribution of the small-conductance calcium-activated potassium channels to the sex differences in the predisposition to atrial fibrillation
Tannous, Georges; Fiset, Céline (2024-07)
L’incidence de la fibrillation auriculaire (FA), l'arythmie cardiaque la plus fréquente, est plus élevée chez les hommes que chez les femmes, indépendamment de l’âge. Cette différence entre les sexes, également observée chez les souris, peut être attribuée à la régulation des canaux ioniques par les hormones sexuelles. Ce projet vise à étudier et comparer les canaux potassiques activés par le calcium à faible conductance (SK1-3) entre les sexes pour mieux comprendre leur rôle dans la prédisposition masculine à la FA. L’oreillette gauche de souris CD-1 mâles et femelles adultes (2-5 mois) a été étudiée. Les études d'immunofluorescence des canaux SK1-3 révèlent une distribution au niveau des T-tubules similaire entre les sexes. Cependant, l’expression protéique de SK2, l’isoforme le plus abondant, montre une diminution chez les mâles, indépendante des niveaux d’ARNm. Les données de patch-clamp indiquent une densité du courant ISK plus faible chez les mâles. Des souris gestantes de même âge, un modèle à haut niveau d’oestrogènes, présentent un niveau de SK2 similaire à celui des non-gestantes, mais plus élevée que chez les mâles. Ensuite, les souris C57BL/6, ayant des niveaux d’androgènes plus faibles que les CD-1, ne montrent pas de différences significatives entre les sexes dans l’expression de SK2, suggérant une régulation par les androgènes plutôt que par les oestrogènes. En résumé, ISK est plus faible chez les souris mâles que chez les femelles, une différence médiée par SK2 et régulée par les androgènes, offrant des nouvelles perspectives pour cibler les canaux SK dans le traitement de la FA.
Accès libre
Potential role of A2B Adenosine receptor in proliferation and metastasis of pancreatic cancer cells
Mamishi, Neda; Stagg, John (2024-05)
Résumé Le cancer du pancréas est un type de cancer mortel au Canada avec de faibles taux de survie. Lorsqu'il se propage, on parle de cancer du pancréas métastatique, qui est généralement détecté tardivement et dont le taux de mortalité est élevé. La chirurgie est souvent inefficace en raison d'un manque d'indications cliniques, de complications lors de la chirurgie et de la réapparition de métastases. Les mécanismes moléculaires responsables de la propagation ne sont toujours pas compris et la résistance aux thérapies anti-tumorales aggrave le pronostic. L'adénosine est un nucléoside présent naturellement dans le corps, et il a été découvert qu'il a à la fois des effets pro-tumorigènes et anti-tumorigènes. Son effet dépend des récepteurs engagés par les différents types de cellules. L'adénosine est produite dans le microenvironnement tumoral par divers mécanismes, notamment la biosynthèse de novo des purines et la dégradation de l'ATP extracellulaire par les ectonucléotidases CD39 et CD73. L'adénosine est une substance clé dans le métabolisme énergétique de nombreuses cellules, y compris les cellules cancéreuses. L'effet immunosuppresseur des récepteurs de l'adénosine, A2BR, sur différents types de cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral (TME) est bien connu, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre ses effets sur les cellules cancéreuses. Dans certains types de cancers, tels que les cancers gastriques, les cancers du sein et les cancers de la prostate, une expression ou une activation élevée du récepteur A2B a été associée à davantage de métastases et à un mauvais pronostic. Cependant, l'effet de l'A2BR sur le cancer du pancréas n'a pas été étudié. Dans cette étude, nous avons testé les effets potentiels de l'A2BR dans le PDAC en examinant les effets in vitro et in vivo des cellules PDAC déficientes en A2BR et l'inhibition pharmacologique de ce récepteur sur la prolifération et les métastases des cellules cancéreuses pancréatiques. Mon travail a démontré que l’inhibition de l’A2BR peut affecter la prolifération, le caractère invasif et les métastases des cellules cancéreuses PDAC (PANC-1). Et nous pouvons conclure que les antagonistes A2BR qui sont en phase clinique peuvent potentiellement être considérés comme des traitements contre le cancer PDAC, seuls ou en combinaison avec d’autres options de traitement.
Accès libre
Exploring the association between antibiotic use and asthma outcomes in children
Canete Ramirez, Carmen; Longo, Cristina; Blanchard, Ana Maria Chelène (2024-08)
Contexte : Bien que l'utilisation d'antibiotiques en début de vie soit associée à un risque accru d'asthme infantile, il n'est pas clair si l'utilisation d'antibiotiques oraux dans les établissements de soins ambulatoires aggrave les résultats de l'asthme, via la dysbiose intestinale induite par les antibiotiques, chez les enfants ayant un nouveau diagnostic d'asthme. Objectif : Déterminer si l'exposition aux antibiotiques oraux est associée au temps jusqu'à la première exacerbation chez les enfants souffrant d'asthme nouvellement diagnostiqué. Méthodes : Nous avons émulé un essai ciblé pragmatique simple basé sur la décision de traiter ou non une infection aiguë avec des antibiotiques en utilisant des données de vie réelle d'une cohorte historique d'enfants nouvellement diagnostiqués asthmatiques, assemblée au sein de la base de données Québécoise sur l’Asthme, la Grossesse et le Nourrisson (1990-2010). Les enfants inclus avaient entre 0 et 18 ans et ont été traités pour une première infection aiguë dans un établissement de soins ambulatoires dans les 2 ans suivant un premier diagnostic d'asthme (c-à-d. la visite index). Seules les infections aiguës répondant au critère de positivité, c'est-à-dire la probabilité de recevoir des antibiotiques n'est pas proche de 0 ou 1 via le score de propension, étaient incluses. L'entrée dans la cohorte (CE) était définie comme 14 jours après la visite d'infection index pour éviter une causalité inverse due à une exacerbation en cours. Les enfants non couverts par le régime public d'assurance-médicaments du Québec, ceux atteints d'autres maladies pulmonaires, ou recevant des antibiotiques 6 mois avant la visite index, étaient exclus. Les enfants étaient suivis de la CE jusqu'à la date de l'événement, la fin de la couverture médicamenteuse, la fin de l'étude (31 mars 2010) ou la période de suivi de 6 mois, selon la première occurrence. L'attribution au groupe de traitement antibiotique oral (exposition primaire), ainsi qu'aux groupes de traitement antibiotiques à large et à spectre étroit (exposition secondaire), par rapport au groupe témoin sans antibiotique, était déterminée sur la base de la dispensation d'un antibiotique entre la visite d'index et la CE. L'attribution aléatoire du traitement était émulée en utilisant la probabilité inverse de pondération du traitement, qui tenait compte des facteurs confondants d'intérêt. Un analogue de l’intention de traiter a été mis en œuvre pour définir l’exposition au traitement. L'issue principale était le temps jusqu'à la première exacerbation, définie comme au moins une dispensation de corticostéroïdes oraux, visite aux urgences ou hospitalisation pour asthme. Des modèles marginaux structurels de Cox estimaient les rapports de risque marginaux (mHR) d'exacerbation de l'asthme chez les enfants exposés aux antibiotiques oraux de tout type et de spectre spécifique par rapport aux enfants non exposés. Des analyses de sensibilité ont été effectuées. Les analyses de sous-groupes par sexe, groupe d'âge, exacerbations précédentes, et lieu du diagnostic d'infection aiguë, planifiées a priori, étaient également décrites. Résultats : Parmi les 7 854 enfants inclus, 4 103 (52.2 %) ont été exposés aux antibiotiques et 903 (11.5 %) ont eu des événements d'exacerbation au cours de 42 032 personnes-mois de suivi (taux d'incidence brut de 2.15 pour 100 personnes-mois). Chez les enfants exposés le risque marginal d'exacerbation a augmenté de 14 % (1.14, IC à 95 % 0.95-1.35) par rapport à ceux non exposés aux antibiotiques. Les mHRs pour les enfants exposés à des antibiotiques à spectre étroit et à des antibiotiques à large spectre étaient respectivement de 0.93 (IC à 95 % 0.77-1.12) et 1.16 (IC à 95 % 0.98-1.37), par rapport à ceux non exposés aux antibiotiques. Les analyses de sensibilité ont renforcé la robustesse des résultats obtenus. Les analyses de sous-groupes ont suggéré un risque plus élevé chez les enfants exposés aux antibiotiques et âgés de plus de 5 ans (1.77, IC à 95 % 1.04-3.00 vs moins de 5 ans 1.06, IC à 95 % 0.88-1.27), et chez ceux sans exacerbations antérieures (1.35, IC à 95 % 1.00-1.84 vs 1 ou plusieurs exacerbations 1.05, IC à 95 % 0.85-1.28). Conclusions : Chez les enfants avec un nouveau diagnostic d’asthme, ceux exposés aux antibiotiques, particulièrement à large spectre, ont présenté un délai cliniquement plus court avant la première exacerbation par rapport à ceux non exposés pour des infections aiguës ne nécessitant pas d'antibiotiques. Étant donné que des études récentes en conditions réelles montrent que les taux de prescription inappropriée d'antibiotiques sont très répandus chez les enfants asthmatiques, nos résultats suggèrent que cette pratique pourrait contribuer à une aggravation des résultats de l'asthme chez les enfants nouvellement diagnostiqués.

Parcourir

Dépôts récents