Faculté de médecine – Thèses et mémoires

URI permanent de cette collectionhttps://hdl.handle.net/1866/2591

Cette collection présente les thèses et mémoires des étudiant.e.s de la Faculté de médecine de l'Université de Montréal. Depuis l'automne 2018, les thèses et mémoires du Département de Kinésiologie de l'Université de Montréal sont maintenant, conformément au nouveau rattachement de cette unité à la Faculté de médecine, disponible dans cette collection.

1990 - : Couverture exhaustive (quelques titres manquants)
avant 1990 : Période non couverte ou couverture partielle

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Impact de la qualité de la nutrition parentérale néonatale sur l’interrelation à court et à long terme entre les métabolismes du glutathion, du peroxyde d’hydrogène endogène et la méthylation génique chez le cochon d’Inde
Mungala Lengo, Angela; Lavoie, Jean-Claude (2024-12)
Problématique: La nutrition parentérale (NP) telle qu’administrée aux unités de soins de néonatologie apporte les nutriments essentiels à la croissance et au développement des nouveau-nés qui sont incapables d’assimiler une alimentation entérale; cependant, elle est contaminée intrinsèquement par des molécules oxydantes (peroxydes) générées par l’interaction de ses composants. Les peroxydes induisent l’augmentation du potentiel redox du couple GSSG/2GSH, reflétée par un état cellulaire oxydé et caractéristique de la présence d’un stress oxydant non-radicalaire. En effet, les peroxydes diminuent les niveaux du glutathion, ce qui entraine la diminution de la capacité antioxydante de ces nouveau-nés, les rendant très vulnérables aux dommages oxydants. Ces dommages oxydants ont été associés à des altérations du métabolisme du glucose et des lipides, celui-ci étant modulé par le métabolisme du peroxyde d’hydrogène (H2O2) endogène et l’environnement redox de la cellule. Ces altérations du métabolisme énergétique constituent l’un des facteurs de risque de développement des maladies chroniques de type cardiométaboliques. Par ailleurs, de nombreuses études indiquent une prévalence précoce et plus élevée des maladies cardiométaboliques chez les individus nés prématurément. Cette prévalence serait liée à une reprogrammation métabolique consécutive à la modulation épigénétique, notamment des mécanismes de méthylation de l’ADN qui influencent la transcription génique. L’hypothèse émise est que le stress oxydant, initié par les peroxydes générés dans la NP néonatale, induit une reprogrammation permanente du métabolisme endogène du H2O2 et du glutathion, maintenant un stress oxydant non-radicalaire de manière chronique. Cet état d’oxydation chronique serait à l’origine de perturbations du métabolisme énergétique observées chez les sujets nés prématurément. L’objectif principal de cette thèse était d’étudier l’impact des peroxydes de la NP néonatale sur les liens mécanistiques entre les métabolismes du glutathion, du peroxyde d’hydrogène endogène et de la méthylation de l’ADN. Méthodes: Des cochons d’Inde nouveau-nés, âgés de 3 jours de vie étaient randomisés dans plusieurs groupes, nourris soit avec une diète standard (témoins) per os, soit avec la NP via un cathéter fixé dans la veine jugulaire. Pour tester les objectifs spécifiques énoncés dans la première étude de cette thèse, la NP était enrichie avec deux types d’émulsions lipidiques (Intralipid ou Smoflipid) et les solutions de NP étaient protégées ou non de la lumière. Dans la deuxième étude, les solutions de NP étaient supplémentées en glutathion disulfure (GSSG), à une concentration correspondant à 12 μM. Le GSSG a été ajouté pour servir de précurseur de la cystéine, afin d’améliorer les niveaux de glutathion chez les animaux. Les échantillons hépatiques ont été analysés 4 jours après le début de traitement (soit à 1 semaine de vie) ou 15 semaines après l’arrêt de la perfusion de la NP (soit à 16 semaines de vie), afin d’évaluer les effets à court et long terme, respectivement. Les résultats étaient comparés par une ANOVA et le seuil de signification des effets était fixé à p< 0,05. Résultats et discussion: L’administration de la NP néonatale pendant 4 jours a induit à une diminution du contenu hépatique en GSH, une augmentation du GSSG et, par conséquent, du potentiel redox du couple GSSG/2GSH, indiquant un état pro-oxydant. Cette modification du potentiel redox du glutathion dépendait des modalités nutritives. Une NP contenant l’émulsion lipidique Smoflipid a induit un état d’oxydation plus marqué dans le foie comparativement à celle contenant Intralipid. Une protection totale de ces solutions de NP contre la lumière ambiante (diminuant la génération de peroxydes) a atténué cette oxydation. Cette graduation du potentiel redox de glutathion était associée à une hyperméthylation du génome. Plus le potentiel redox était augmenté (oxydé), plus le génome était méthylé (r2 = 0,51; p<0,001). Le second article montre que cette hyperméthylation du génome affectait particulièrement le gène codant pour la glutathion peroxydase 1 (GPx1, un réducteur du H2O2). L’induction de la méthylation du génome était modulée par l’augmentation de l’activité des ADN méthyltransférases (DNMTs) en particulier, l’expression protéique des isoformes de la DNMT3a. L’augmentation du potentiel redox du glutathion a également modulé positivement le ratio S-adénosyl-méthionine (SAM)/S-adénosyl-homocystéine (SAH), respectivement, substrat et inhibiteur des méthyltransférases. À court terme, la NP a induit l’inhibition de la transcription de la GPx1 ainsi que de gènes impliqués dans la synthèse du glutathion, la glutamate-cystéine ligase (GCLC) et la glutathion synthétase (GSase). Ces données suggèrent une incapacité de la GPx1 de détoxifier les peroxydes, associée à une diminution de la synthèse endogène du glutathion, ce qui initie un stress oxydant. À long terme, les résultats montrent les effets similaires et délétères de la NP, à savoir une hyperméthylation de la GPx1 et une inhibition de la transcription des gènes GPx1, GCLC et GSase, indiquant la reprogrammation du métabolisme du H2O2. Par ailleurs, La supplémentation de la NP avec du glutathion disulfure (GSSG) a limité le stress oxydant en améliorant la réponse antioxydante à travers l’activation de la transcription du NRF2 (pour Nuclear factor erythroid-derived 2-like 2), ce qui a favorisé l’activation de l’expression des gènes impliqués dans cette réponse, à savoir la superoxyde dismutase (SOD2), la GPx1, la GCLC et la GSase. Conclusion: Les résultats de cette thèse suggèrent que le stress oxydant non-radicalaire initié par les peroxydes présents dans la NP néonatale et reflété par l’augmentation du potentiel redox du glutathion, reprogramme le métabolisme endogène du H2O2 à travers les modifications de la méthylation génique. Ces changements semblent être maintenus de manière permanente, au moins jusqu’à 15 semaines après l’arrêt de l’administration de la NP, ce qui pourrait expliquer les altérations du métabolisme énergétique observées à long terme dans les maladies cardiométaboliques des individus nés prématurément. Ces données montrent également que la supplémentation du glutathion sous sa forme oxydé (GSSG) dans la NP constitue une approche efficace et simple pour limiter le stress oxydant et ses conséquences subséquentes, notamment chez les prématurés, à la suite de l’administration d’une NP tel que procédé dans les unités des soins de néonatalogie.
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Étude de la soudaineté d’apparition du phénotype autistique avant 2 ans : une revue systématique
Friel, Léa; Mottron, Laurent (2025-05)
Contexte : Le trouble du spectre de l’autisme (TSA) regroupe une collection de phénotypes hétérogènes, aux étiologies complexes et indémêlables. D’après les parents, les cliniciens et la recherche, il émerge avant 2 ans. Sa prévalence croissante invite à mieux le comprendre, afin de procurer l’accompagnement adapté aux membres de son spectre. De plus, sa période de développement précoce, alors que la plasticité cérébrale est à son apogée, offre l’opportunité d’agir. Objectif : Caractériser les trajectoires développementales dans la période prodromique précise la sémiologie précoce de l’autisme et pointe vers les mécanismes biologiques sous-jacents. Un critère jamais étudié est la vitesse d’apparition des signes précoces. Est-ce que le phénotype autistique apparaît soudainement avant 2 ans ? Nous hypothétisons que c’est le cas, et d’autant plus chez une personne autiste prototypique. Méthodes : Nous avons conduit une revue systématique dans PsycInfo et MEDLINE le 31 octobre 2023, en sélectionnant les études sur la fratrie à risque d’enfants autistes, dite à haut-risque (HR), mesurant les Mullen Scales of Early Learning (MSEL) et/ou les Vineland Adaptative Behavior Scales (VABS) au moins deux fois avant 24 mois. Nous avons exclu les articles non originaux et sans résultat diagnostic. Nous avons estimé les trajectoires développementales et adaptatives, avant d’y appliquer un test de rupture validé par un test de t Student. Résultats : Nous avons sélectionné 38 études, comportant 8588 participants, et mené l’analyse quantitative sur 28 d’entre elles avec 5108 participants dont 490 autistes et 4618 non-autistes. Les âges de rupture et trajectoires varient grandement. Discussion : Nous avons discuté des limites dûes notamment aux risques de biais, aux inconsistances et imprécisions dans les designs méthodologiques ainsi que des implications pour la recherche et la clinique.
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Stratégies éducatives en nutrition dans le contexte des maladies chroniques du foie
Sophasath, Manila; Bémeur, Chantal (2025-05)
Les maladies du foie sont de plus en plus prévalentes au Canada. La cirrhose (maladie hépatique chronique), stade terminal des maladies du foie, entraîne un risque élevé de malnutrition chez les patients, ce qui compromet leur survie, affecte négativement leur qualité de vie et peut provoquer l’apparition d’autres complications. De ce fait, prévenir la détérioration de leur état nutritionnel est essentiel, d’autant plus que la littérature démontre que ces patients éprouvent souvent des difficultés à atteindre les cibles nutritionnelles recommandées, notamment en termes d’énergie et de protéines. De plus, il est rapporté que cette population possède un niveau de connaissances sous-optimal en lien avec les recommandations nutritionnelles propres à leur état. Ainsi, il est de mise de se pencher sur les stratégies pouvant optimiser leurs apports nutritionnels, dont l’élaboration de ressources éducatives en nutrition adaptées à ceux-ci. Les travaux de cette thèse présentent d’abord l’état de la littérature actuelle abordant les stratégies éducatives nutritionnelles qui ont été évaluées auprès de la population de patients vivant avec la cirrhose. Les résultats de cette revue narrative de la littérature démontrent qu’il n’existe que très peu d’études à ce sujet, ce qui constitue une lacune importante dans la prise en charge nutritionnelle de cette population. Une étude randomisée contrôlée à devis mixte a ensuite évalué l’impact d’une ressource éducative en nutrition dans le contexte des maladies chroniques du foie, le guide La nutrition pour la cirrhose, auprès de 39 patients, dont 23 dans le groupe intervention (Guide+ ; utilisation du guide pendant 6 mois) et 16 dans le groupe contrôle (Guide- ; aucune intervention éducative). Les résultats quantitatifs montrent une augmentation significative du niveau de connaissances en nutrition (p=0.032) et une réduction du risque de présenter de la malnutrition (p=0.021) dans le groupe Guide+ comparativement au Guide-. L’analyse qualitative a mis en évidence des éléments d’appréciation et d’insatisfaction, notamment des difficultés liées à la navigation du guide, les différentes issues et sentiments résultant de son utilisation. Un troisième volet de la thèse a étudié l’intérêt des patients à recevoir une éducation nutritionnelle via l’utilisation de technologies. Parmi les 77 participants, 72,7 % étaient intéressés à cette approche. Les patients intéressés ont obtenu des scores de compétences technologiques significativement plus élevés que les patients non-intéressés (p<0.001). De plus, les patients non intéressés étaient diagnostiqués davantage avec une cirrhose d’origine alcoolique. Parmi les préférences des patients intéressés, l’envoi de matériel éducatif et de capsules vidéo par courriel et les formations préenregistrées ont été les plus mentionnées. En conclusion, peu de stratégies éducatives en nutrition ont été élaborées et évaluées chez les patients atteints de cirrhose. L’utilisation du guide La nutrition pour la cirrhose pendant 6 mois a amélioré les connaissances en nutrition et réduit le risque nutritionnel. Bien que la majorité des patients soient intéressés aux plateformes numériques pour l’éducation nutritionnelle, d'autres pourraient nécessiter des approches alternatives/complémentaires ou une formation en technologies.
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La protéine régulatrice de la signalisation des protéines G 9 (RGS9) régule positivement la sécrétion d’insuline, mais pas la prolifération des cellules bêta dans les îlots de Langerhans de souris
Ferragne, Sarah; Poitout, Vincent (2025-05)
La cellule bêta joue un rôle majeur : sécréter de l’insuline dans le but de maintenir une glycémie optimale pour le corps. Ce processus est régulé par plusieurs facteurs, dont les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Lorsqu’un ligand se lie à un RCPG, celui-ci est activé induisant un changement conformationnel à une protéine G et une liaison du GTP à sa sous-unité alpha. Pour arrêter ce signal, une protéine régulatrice de la signalisation des protéines G (RGS) hydrolyse la molécule de GTP en GDP. Des études montrent que la protéine RGS9 est exprimée dans les cellules endocrines du pancréas et qu’elle pourrait réguler la sécrétion d’insuline. Nous montrons dans ce mémoire que RGS9 est impliqué dans la sécrétion d’insuline. Premièrement, lorsque du glucose ou de l’insuline est injecté chez les souris RGS9-/-, celles-ci sont intolérantes au glucose et insensibles à l’insuline. Puis, des pseudoîlots infectés avec un adénovirus codant un ARN interférant contre RGS9 présentent une moins grande capacité à sécréter de l’insuline après un test de sécrétion statique d’une heure. Aussi, après avoir mesurer le nombre de cellules bêta (GFP+Ins+EdU+) par cytométrie en flux, il ne semblerait pas que RGS9 régule les mécanismes de prolifération des cellules bêta. Pour finir, nous montrons qu’un modèle de souris RGS9-/- largement utilisé est inadéquat puisque nous détectons encore des transcrits dans ses cellules endocrines pancréatiques par PCR quantitative. Nous espérons que ce travail permettra de mieux caractériser les mécanismes de régulation de la sécrétion d’insuline comme la voie du récepteur dopaminergique/Gαi qui est une voie que nous supposons interagir avec RGS9.
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La repondération sensorielle chez les adultes ayant une presbyacousie, porteurs ou non-porteurs d'appareils auditifs
Behtani, Lydia; Champoux, François (2023-09)
Les risques de chutes, chez les adultes de plus de 40 ans, suscitent une préoccupation à l’échelle mondiale en raison de leur impact sur la santé individuelle et les systèmes de santé. Le déclin du contrôle postural dû à l’âge est un facteur de risque majeur associé à une augmentation du risque de chutes. Un autre facteur contribuant au risque accru de chutes est la perte auditive. Bien que le contrôle postural repose sur une boucle de rétroaction continue intégrant principalement les informations somatosensorielles, visuelles et vestibulaires, des recherches récentes indiquent que les informations auditives jouent un rôle dans la stabilisation et l’orientation du corps dans l’espace. La presbyacousie détériore progressivement ces informations auditives avec l’âge, et pourtant, son impact sur le contrôle postural demeure à ce jour peu compris. En effet, il demeure difficile de comprendre le rôle de la modalité auditive dans le contrôle postural et son poids relatif par rapport aux autres modalités sensorielles (pondération sensorielle), notamment chez les adultes âgés. La première étude vise à examiner l’impact de la presbyacousie sur le contrôle postural et la pondération sensorielle. Les performances posturales d’adultes âgés, avec ou sans presbyacousie, ont été comparées à celles de jeunes adultes ayant une acuité auditive normale afin de distinguer les effets de l’âge des changements pathologiques causés par la presbyacousie. Par ailleurs, si la presbyacousie réduit le contrôle postural et augmente les risques de chute, alors une restauration des informations auditives visant à corriger cette presbyacousie pourrait contribuer à diminuer ces risques. Ainsi, des interventions telles que le port d’appareils auditifs pourraient aider à prévenir les chutes en améliorant le contrôle postural tout en corrigeant la presbyacousie.
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Traitement de la névralgie du nerf trijumeau réfractaire associée à la sclérose en plaques : résultats cliniques de la radiochirurgie par CyberKnife
Guillemette, Albert; Nguyen, Dang Khoa; Fournier-Gosselin, Marie-Pierre; Obaid, Sami (2025-05)
La névralgie du nerf trijumeau est une affection douloureuse, chronique et invalidante, caractérisée par des douleurs faciales intenses, souvent décrites par les patients comme des décharges électriques. Ces symptômes peuvent être attribués à diverses causes, telles qu’une compression vasculaire du nerf ou la présence de plaques démyélinisantes liées à la sclérose en plaques. À ce jour, les données probantes sur les traitements non pharmacologiques des patients atteints de plaques démyélinisantes et souffrant de névralgie du trijumeau demeurent limitées. La prévalence plus élevée de cette névralgie chez les patients atteints de sclérose en plaques, comparée à la population générale, l’état de vulnérabilité accru de ces patients en raison du fardeau que représente la sclérose en plaques sur leur qualité de vie, ainsi que leur tendance à être réfractaires aux traitements conventionnels, soulignent l’importance d’étudier cette population. C’est dans ce contexte que ce travail, mené auprès de ces patients, vise à évaluer les effets d’un traitement couramment utilisé dans notre institution, soit la radiochirurgie par CyberKnife. Une collecte de données rétrospective a été réalisée sur 50 patients atteints de névralgie de trijumeau et sclérose en plaques traités au Centre hospitalier de l’Université de Montréal par CyberKnife entre 2009 et 2022, dans le but d’évaluer : 1) l’efficacité du traitement en termes de réduction de la douleur, 2) la sécurité du traitement, et 3) les facteurs prédictifs d’un meilleur soulagement. Nos résultats montrent que le CyberKnife permet de soulager adéquatement une majorité de patients, bien que ses effets bénéfiques tendent à diminuer au fil du temps. La complication la plus fréquemment observée est une perte de sensibilité faciale, généralement peu incommodante. Il est également intéressant de noter que la présence d’une compression vasculaire est un facteur prédictif d’un soulagement plus durable. En conclusion, la radiochirurgie par CyberKnife constitue une option de traitement prometteuse pour soulager les patients atteints de névralgie du nerf trijumeau réfractaire et de sclérose en plaques puisque cette technique s’avère être à la fois efficace et sécuritaire.
Embargo
Identification d’une nouvelle complexité de l’identité et la fonction des myocytes au cours de la myogenèse embryonnaire chez les vertébrés
Nahlé, Sarah; Côté, Jean-François; Cayouette, Michel (2025-05)
Lors de la myogenèse, les cellules progénitrices musculaires s'engagent dans la lignée des myoblastes, se différencient en myocytes, puis fusionnent pour former des fibres musculaires multinucléées. Pourtant, les mécanismes initiaux de ce processus, notament durant l’embryogenèse, demeurent mal compris. Sur le plan moléculaire, des études récentes ont identifié deux fusogènes spécifiques aux vertébrés, Myomaker et Myomixer, comme étant essentiels à la fusion. Leur activité repose toutefois sur la dynamique du cytosquelette d’actine. Bien que les régulateurs de l’actine Dock1/Elmo/Rac1 soient essentiels à la fusion des myoblastes, les voies de signalisation contrôlant la GTPase Rac1 dans ce context restent largement méconnues. Dans cette thèse, nous avons cherché à répondre à deux questions fondamentales : 1) Quels mécanismes initient la formation du muscle ? 2) Quels interacteurs en amont régulent Rac1 lors de la fusion des myoblastes ? Dans le chapitre 2, nous avons réalisé une analyse transcriptionelle à l’échelle unicellulaire sur des somites de souris, permettant d’identifier deux états distincts de myocytes, Mc1 et Mc2. Les Mc1 expriment à la fois Myomaker et Myomixer, tandis que les Mc2 n’expriment que Myomaker. L’hybridation in situ fluorescente et l’immunofluorescence ont révélé la présence simultanée des deux populations dans les mêmes somites. Le traçage de lignée, effectué à l’aide de la souris Myomixer-T2A-Cre a démontré que Mc2 dérive de Mc1. Sur le plan moléculaire, le rôle des facteurs de transcription Mef2a et Rxrg dans la régulation de la transcription de Myomixer, et donc de la transition Mc1-Mc2, a été mis en évidence. L’inhibition de l’expression de Mef2a entraîne une diminution de la transcription de Myomixer. Nous avons également démontré une interaction entre Rxrg et les facteurs myogéniques MyoD ou MyoG, modulant leur activité transcriptionnelle au promoteur de Myomixer dans des essais de luciférase. Ces résultats révèlent une diversité fonctionelle des myocytes au cours du développement musculaire chez la souris, remettant en question la vision traditionelle de l’homogénéité des précurseurs musculaires chez les vertébrés. Dans le chapitre 3, nous avons analysé l’interactome de Rac1 pendant la myogenèse à l’aide d’un marquage dépendant de la proximité et nous avons démontré ses changements dynamiques au cours de la prolifération et de la différenciation des myoblastes. Nous avons identifié de nouveaux interacteurs, Piezo1 et Pacsin2, impliqués dans la réponse aux stimuli mécaniques et dans l’assemblage des lipides rafts, respectivement. De plus, nous avons observé une translocation différenciation-dépendante de Pacsin2, passant des vésicules cytoplasmiques à la membrane plasmique, suggérant un rôle potentiel dans la fusion des myoblastes. Nos découvertes apportent de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à la fusion et mettent en évidence des candidats prometteurs pour des investigations futures. Cette étude met en évidence un niveau de complexité auparavant méconnu dans l’identité et la fonction des myocytes au cours du développement musculaire embryonnaire et identifie de nouveaux candidats prometteurs pour la fusion des myoblastes.
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Étude transcriptomique de la réponse immunitaire dans les lésions de sclérose en plaques
Ben Ahmed, Skander; Prat, Alexandre; Tétreault, Martine (2024-12)
Cette étude approfondie se concentre sur les variations des profils transcriptomiques et immunitaires dans différentes régions cérébrales touchées par la sclérose en plaques (SEP), une maladie auto-immune chronique qui affecte le système nerveux central (SNC). Grâce à l’utilisation du séquençage de l’ARN en vrac (bulk RNA-seq), nous avons étudié l’expression des gènes dans la matière blanche et le cortex d’apparence normale. Ces analyses ont permis de détecter des changements transcriptomiques précoces, présents avant même l’apparition de lésions visibles cliniquement. Ces modifications incluent notamment une activation des voies immunitaires innées, suggérant que ces altérations initiales pourraient jouer un rôle clé dans l’évolution de la maladie. Notre analyse a révélé que la réponse immunitaire innée est omniprésente dans les tissus d'apparence normale, tandis que la réponse immunitaire adaptative est spécifiquement associée aux lésions, surtout celles situées dans la matière blanche périventriculaire (PVWML), ce qui souligne la dynamique de la progression de la SEP. Les PVWML présentent un profil transcriptionnel distinct, marqué par une expression accrue de gènes liés à la réponse immunitaire, par rapport à celles de la matière blanche profonde (DWML) ou de la matière grise corticale (CL). Les gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée, tels que C4A et C4B, sont particulièrement régulés à la hausse dans les PVWML, témoignant d’une activation spécifique du système du complément dans ces zones. Cette hétérogénéité des profils immunitaires et pathologiques entre les types de lésions illustre des mécanismes distincts impliqués dans la progression de la SEP. En examinant également le statut de démyélinisation, nos analyses révèlent des différences notables entre les lésions en phase active et celles en phase post-démyélinisation. les processus transcriptionnels varient considérablement entre ces deux états, avec une régulation plus intense des processus inflammatoires et immunitaires dans les lésions post-démyélinisation. Les résultats ont également mis en lumière des gènes et des voies clés impliqués dans la pathologie de la SEP, notamment ceux liés à l'activation microgliale, à la migration des leucocytes, à la phagocytose, à la régulation du système du complément et aux voies des cellules B/anticorps. En résumé, cette étude met en lumière des mécanismes moléculaires spécifiques à la progression de la SEP, incluant une contribution clé des réponses immunitaires innées et adaptatives, une activation distincte du système du complément, et des dynamiques transcriptionnelles différentiées entre les phases actives et réparatrices des lésions. Ces résultats approfondissent notre compréhension de la pathogenèse de la SEP et offrent des pistes prometteuses pour l'identification de biomarqueurs et le développement de thérapies ciblées adaptées aux différents types de lésions.
Embargo
Exploring function and binding specificity of RAS small GTPases and their effector proteins
Bernal Astrain, Gabriela; Smith, Matthew (2024-12)
Depuis leur découverte il y a plus de cinq décennies, les oncoprotéines HRAS, KRAS et NRAS ont fait l'objet de recherches approfondies. Selon la base de données, American Association for Cancer Research (AACR), les mutations de ces GTPases RAS sont fréquentes dans une proportion importante de cancers, en particulier dans les trois principales causes de décès liés au cancer dans le monde, à savoir le cancer du poumon, le cancer colorectal et le cancer pancréatique. Ces mutations oncogénétiques, principalement situées aux résidus Gly12, Gly13 et Gln61, bloquent les GTPases dans leur état actif. Lorsque les GTPases RAS sont activées, elles interagissent avec des effecteurs en aval et déclenchent diverses voies de signalisation qui régulent des processus cellulaires essentiels tels que la croissance, la prolifération, l'expression génique et l'apoptose. Les H/K/NRAS sont les membres fondateurs d'une grande famille appelée les GTPases RAS. La famille compte 160 membres, et tous les membres semblent fonctionner de manière similaire. Récemment, certains membres de cette superfamille ont fait objet d’études plus approfondies, qui ont montré leur incapacité à se lier aux nucléotides ou à hydrolyser correctement le GTP, et ont alors étés appelés pseudoGTPases. Les GTPases les plus proches des RAS, à savoir RRAS, RRAS2 et MRAS, semblent se lier aux mêmes effecteurs de RAS et activer leurs voies de signalisation en aval. Contrairement aux H/K/NRAS, RRAS, RRAS2 et MRAS ne sont pas des moteurs fréquents de cancer, mais contribuent plutôt à un groupe de maladies associées à la voie MAPK, appelées globalement RASopathies. Dans le cadre de mes études doctorales, j'ai exploré les caractéristiques biochimiques des RRAS, RRAS2 et MRAS, ce qui nous a permis d'identifier MRAS comme une pseudoenzyme. Malgré sa grande homologie avec les H/K/NRAS, nos études révèlent que MRAS est incapable de charger intrinsèquement le GTP, tant in vitro qu’à l’intérieur des cellules de mammifères. MRAS est supposé se lier à RAF ainsi que nucléer le complexe holophosphatase SHOC2-PP1Cα, nécessaire à l'activation de la voie MAPK – deux processus qui sont considérés comme directs et dépendants du GTP. Ces résultats, ainsi que la transformation oncogénique induite par MRAS ii dans des lignées cellulaires telles que NIH 3T3, ont été obtenus à l’aide de mutants synthétiques de MRAS basés sur des mutations fréquentes de RAS (G22V, Q71L). Nous montrons que ces mutants, ainsi que la mutant G23V associé aux RASopathies, sont également incapables de charger le GTP. En revanche, les mutations G22V et Q71L permettent à MRAS liée au GDP d'adopter une conformation active, où elle peut former des complexes avec RAF et le complexe SHOC2-PP1Cα, fournissant ainsi une explication des résultats précédents. Ces résultats offrent également une explication plausible du rôle du mutant G23V en tant que facteur déclenchant les RASopathies. De plus, nos travaux soulignent l'importance de caractériser systématiquement les GTPases, car même des homologues proches de RAS peuvent présenter une biochimie unique qui passe inaperçue autrement. Dans ma thèse de recherche, j'ai également exploré la question de la spécificité des interactions entre GTPases et effecteurs. Bien qu’il est connu que les effecteurs de RAS se lient aux GTPases RAS via les domaines de liaison à Ras (RBD), des preuves récentes suggèrent que certains effecteurs canoniques ainsi que les protéines contenant un RBD peuvent interagir avec des GTPases autres que RAS. De plus, le changement d'un seul acide aminé peut modifier de manière significative les affinités de liaison. Cela est particulièrement évident pour ARAF et BRAF, deux isoformes de la famille des kinases sérine/thréonine RAF, qui représentent les effecteurs de RAS les mieux étudiés. J'ai examiné les interactions par paires entre la famille des GTPases RRAS et les RBD d'ARAF et de BRAF, et j'ai constaté que bien qu'ARAF et BRAF présentent une plus grande affinité pour KRAS, elles montrent des préférences distinctes pour les GTPases RRAS. Les données ITC ont révélé qu'ARAF avait une affinité plus forte pour RRAS, tandis que BRAF pour RRAS2. J'ai également déterminé que l'interaction RRAS-RAF est conservée pour les orthologues chez C. elegans, LIN-45/Raf lié à RAS-1 (RRAS/2) et LET-60/RAS, avec des affinités similaires. Bien que les études biochimiques sur les protéines de C. elegans soient peu nombreuses, leur utilisation en tant qu'organisme modèle pour comprendre les associations génétiques a été précieuse pour examiner les voies de signalisation, y compris la voie MAPK en aval de RAS/LET-60 et RAF/LIN-45. Les données disponibles suggèrent une association entre SOC-2/SHOC-2 et RAS-1 dans le développement vulvaire de C. elegans, ce qui est cohérent avec un lien dans la régulation de la voie MAPK. Étant donné que MRAS est une pseudoenzyme conservée et compte tenu de iii l'interaction préservée RRAS-RAF à travers les espèces, RRAS/2 pourraient être explorés comme possibles nucléateurs du complexe SHOC2-PP1Cα, ce qui n'a pas encore été envisagé. Dans l'ensemble, ces études fournissent de nouvelles observations sur MRAS, une pseudoenzyme étroitement liée à RAS, ainsi que de nouvelles pistes à explorer pour le partenaire GTPase dans le complexe SHOC2-PPICα. De plus, ces résultats soulignent l'importance d'examiner systématiquement la fonction des protéines, les subtilités de la fonction enzymatique des GTPases et les interactions avec leurs protéines effectrices.
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Effects of continuous rocking stimulation over consecutive nights on sleep and memory consolidation ; (Effets d'une stimulation berçante continue lors de plusieurs nuits consécutives sur le sommeil et la consolidation de la mémoire)
Phillips, Emma-Maria; Dang-Vu, Thien Thanh (2025-04)
Le présent travail explore l’utilisation d’une stimulation berçante continue durant la nuit, une approche de recherche émergente qui suscite un intérêt croissant en raison de ses effets potentiels sur la qualité du sommeil et la consolidation de la mémoire, via la modulation des fuseaux de sommeil et des ondes lentes. Dix-neuf jeunes adultes en bonne santé ont testé un prototype de lit berceur conçu et fabriqué à Montréal, au Canada, pendant trois nuits consécutives. Comparée à deux nuits stationnaires consécutives, la stimulation berçante n’a montré aucun effet significatif, ni positif ni négatif, sur la consolidation de la mémoire. Cependant, lors de la première nuit, elle a eu un certain impact négatif sur l’architecture du sommeil et les ondes cérébrales, bien qu’elle ait réussi à entrainer les ondes lentes. Au cours des nuits suivantes, une amélioration progressive de la qualité du sommeil a été observée, suggérant un effet d’accoutumance à la stimulation. Les résultats soulignent l’importance d’une conception soignée des prototypes de lits berceurs, en particulier la fluidité du mouvement et le niveau sonore, des éléments qui n’avaient pas été suffisamment pris en compte auparavant. Cette étude montre que ces facteurs peuvent avoir un impact considérable sur l’efficacité de la stimulation berçante, ce qui a des implications importantes pour la conception de futurs prototypes.
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Rôle de la protéine ARF1 dans l'expression et la fonction de PD-L1 dans le cancer du sein triple négatif
Lejri, Rania; Claing, Audrey (2025-04)
Le cancer du sein triple négatif (TNBC) représente la forme la plus agressive de cancer du sein. Ces tumeurs ont la capacité de moduler leur environnement afin de favoriser la progression du cancer. Notamment, la petite protéine G ARF1 est hautement exprimée dans ces cancers et contribue à la capacité invasive des cellules tumorales menant à la formation de métastases. Nos résultats préliminaires montrent que la déplétion d’ARF1 diminue l’expression membranaire du point de contrôle PD-L1, une protéine importante dans l’évasion immunitaire des cellules cancéreuses. La réactivation de la réponse immunitaire antitumorale est une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement de plusieurs cancers. Comme seulement environ 30% des patientes atteintes de TNBC répondent à l’immunothérapie, nous devons identifier de nouvelles cibles pharmacologiques qui pourraient être utilisées pour le développement de thérapies complémentaires. Dans notre étude, nous nous sommes intéressés à comprendre comment ARF1 contrôle la fonction et l’expression de PD-L1. Aussi nous avons proposé d’élucider une partie du mécanisme moléculaire par lequel cette petite GTPase contrôle l’expression de PD-L1 à la membrane plasmique. Nos premiers résultats suggèrent que le rôle principal d’ARF1 est de réguler le transport vésiculaire du point de contrôle nouvellement synthétisé, en facilitant son acheminement depuis l’appareil de Golgi jusqu’à la membrane plasmique, où il contribue aux mécanismes d’évasion immunitaire des cellules tumorales. Les expériences préliminaires dans les sphéroïdes indiquent que ARF1 joue un rôle clé dans le maintien de l’intégrité structurelle des sphéroïdes, suggérant que la protéine pourrait également influencer les interactions cellulaires et le micro-environnement tumoral dans les structures en 3D. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que ARF1 pourrait ouvrir la voie à de nouvelles perspectives de traitements et stratégies thérapeutiques complémentaires.
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DeepECG-SSL : Un modèle fondationnel d’ ECG exploitant l’apprentissage auto-supervisé pour améliorer la prédiction des maladies cardiovasculaires
Sowa Samo, Hugues Achille; Avram, Robert (2024-12)
Chaque année, des millions d’ECGs sont effectués sur différents patients afin de diagnostiquer diverses pathologies cardiaques. Dans cette étude, nous proposons et évaluons un modèle fondationnel pour l’analyse des ECGs, DeepECG-SSL pré-entraîné selon une approche d’apprentissage auto-supervisée contrastive. Ce modèle a été adapté à plusieurs tâches notamment la détection de 77 diagnostics cardiaques regroupés en six catégories, et la prédiction de six biomarqueurs numériques incluant la régression et la classification de la fraction d’éjection du ventricule gauche (LVEF), la prédiction de la fibrillation auriculaire jusqu’à cinq ans avant son diagnostic, la détection et le typage du syndrome du QT long. DeepECG-SSL a été comparé à un autre modèle fondationnel, DeepECG-SL, suivant les critères de performances sur dix jeux de données de validation externe, d’équité, de confidentialité et d’efficacité énergétique. Pour l’interprétation des ECGs, les deux modèles obtiennent des performances de validation externe sur les centres hospitaliers similaires avec un AUROC de 0.9827 (95%CI 0.9826, 0.9827) pour DeepECG-SL contre un AUROC de 0.9826 (95%CI 0.9827, 0.9827) pour DeepECG-SSL. Pour les biomarqueurs numériques, comme la prédiction LVEF ≤ 40, DeepECG-SSL atteint un AUROC de 0.8925 (95%CI 0.8915, 0.8935) contre un AUROC de 0.8647 (95%CI, 0.8636, 0.8658) pour DeepECG-SL en validation externe sur les centres hospitaliers. Les deux modèles sont équitables, et DeepECG-SL nécessite moins de ressources énergétiques.
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La Laminine Beta 2 comme potentiel biomarqueur dans la sclérose latérale amyotrophique
Hardy, Nolwenn; Robitaille, Richard (2025-04)
La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), également connu sous le nom de maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative fatale caractérisée par la dégénérescence progressive des motoneurones (MNs) corticaux et spinaux. Avant leur perte, un des premiers événements physiopathologiques observés est l’altération de la jonction neuromusculaire (JNM), interface essentielle entre le muscle et l’axone terminal moteur, entourée par la glie (démontré dans plusieurs modèles animaux et chez l’humain). Cette altération survient lorsque les MNs ne vont plus connectés au muscle auquel ils étaient ancrés, c’est ce qu’on appelle une dénervation. Sans cette connexion, les muscles vont s’affaiblir et dépérir. Au fur et à mesure que la pathologie s’installe, de plus en plus de muscles vont être atteints, jusqu’à atteindre en dernier lieu les muscles respiratoires, menant au décès du patient. L'activité d'un muscle dépend de l'action coordonnée de ses unités motrices (UM) dont les caractéristiques varient d'un muscle à l'autre. Cette diversité d’UM met en avant une vulnérabilité́ différente à la dénervation dans la SLA : les UM Rapides et fatigables sont plus sensibles à la dénervation tandis que les UM Lentes sont plus résistantes. Bien que de récentes études ont mis en avant des cycles d’innervation et de dénervation des JNMs avant la perte totale de connexion, la conséquence de ces changements morphologiques sur la lame basale, site d’ancrage de la connexion MN-muscle, reste peu exploré. Nous avons émis l’hypothèse que l’occurrence de ces dynamismes morphologiques modifient la composition protéique de cette lame basale, notamment, la laminine beta 2 (Lβ2). Cette protéine matricielle est l’élément d’ancrage des différents éléments de la JNM au cours du développement de la JNM et pour son maintien à l’âge adulte. Son rôle architectural a été démontré et son altération mène à un envahissement de la cellule de Schwann provoquant une altération de la neurotransmission, elle-même permettant la contraction volontaire des muscles. Dans cette étude, nous avons analysé les niveaux de Lβ2 dans différents muscles affectés par la SLA à l’aide d’immunofluorescence et d’imagerie confocale. En marquant la lame basale, l’axone terminal, et les récepteurs nicotiniques postsynaptiques, nous avons évalué l’intégrité de la JNM et la modulation de la Lβ2 à différents stades de la pathologie. Nos résultats montrent que dès le stade présymptomatique de la pathologie, une diminution significative de Lβ2 est détectable, indépendamment de la nature du muscle étudié. La réduction des niveaux de la Lβ2 permet de mettre en avant un potentiel biomarqueur de pronostique. À des stades avancés, où les premiers symptômes moteurs apparents servent de profil de diagnostic, cette diminution persiste sans variation supplémentaire, indiquant que la modulation de la Lβ2 reflète l’installation précoce de la pathologie mais ne corrèle pas avec sa progression. Ces résultats suggèrent que la Lβ2 pourrait constituer un biomarqueur pronostic précoce, ouvrant des perspectives pour un diagnostic anticipé de la SLA. Cette avancée pourrait réduire le délai actuel entre l’apparition des premiers symptômes et le diagnostic, permettant ainsi une prise en charge et un développement thérapeutique plus rapide. En se focalisant davantage sur la période d’installation silencieuse de la maladie, nous permettons un rebond des recherches thérapeutiques sur une fenêtre de temps correspondant à l’installation silencieuse mais progressive de la SLA. Enfin, en ciblant la fenêtre temporelle silencieuse mais critique de la maladie, ce biomarqueur pourrait révolutionner la prise en charge clinique en permettant un diagnostic avant l'apparition des premiers symptômes moteurs servant, à l’heure actuel d’appui de diagnostic.
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Évolution des paramètres psychosociaux et physiologiques affectant l’expérience sportive des joueurs de hockey
Huard Pelletier, Vincent; Lemoyne, Jean; Trudeau, François (2025-04)
La compétence perçue est cruciale tant pour le développement que pour la pratique continue d'activité physique chez les jeunes athlètes. Cette thèse, articulée autour de trois articles, examine comment la compétence perçue est conceptualisée au hockey sur glace pendant l'adolescence, comment elle évolue durant cette période dans des cohortes des deux sexes et quels sont les facteurs développementaux qui l’influencent. L'étude initiale de cette thèse se concentre sur le développement d'une échelle pour mesurer spécifiquement la compétence perçue des joueurs de hockey sur glace. Des questionnaires ont été distribués à des joueurs de différentes catégories d'âge et niveaux de compétition dans la province de Québec. Les résultats ont permis de conceptualiser la compétence perçue en hockey sur glace, en mettant en évidence les six dimensions spécifiques qui la composent. Cette échelle a été validée pour s’assurer de sa fiabilité et sa validité et est maintenant un outil de choix pour évaluer la perception de compétence chez les joueurs de hockey sur glace. La deuxième étude examine l'évolution de paramètres physiologiques et anthropométriques, ainsi que de la compétence perçue chez les jeunes athlètes de hockey sur glace au cours de leur adolescence. Utilisant une approche de suivi de cohorte, des données ont été collectées auprès de joueurs et joueuses tout au long d'une période cruciale de leur développement sportif. Cette étude explore comment ces paramètres évoluent au fil du temps et s’ils évoluent différemment en fonction de la maturation physique des participants ou de leur sélection dans une équipe nationale. Elle démontre d’ailleurs que les perceptions de soi restent stables durant l’année, que les joueurs moins matures tendent à davantage se percevoir positivement dans les dimensions psychologiques de la compétence perçue et que les tests physiques ne sont pas efficaces comme outil de sélection des joueurs. La troisième étude évalue les relations entre la compétence perçue dans le hockey sur glace, l'effet d'âge relatif, la spécialisation précoce dans le sport, et la position des joueurs sur la glace. Une analyse de pistes causales a été utilisée pour modéliser l'impact de ces facteurs sur la compétence perçue spécifiquement en hockey sur glace, ainsi que sur les compétences sportives plus générales. Les résultats mettent en lumière une contribution positive de la spécialisation sportive précoce sur la compétence perçue et différentes perceptions en fonction de la position jouée. De plus, les joueurs nés plus tard dans l’année et ceux à la fin de l’adolescence possèdent des perceptions moins positives. Cette thèse contribue de manière significative à notre compréhension de la compétence perçue au hockey sur glace, tout d’abord avec le développement et la validation d’une échelle pour évaluer la compétence perçue des joueurs. De plus, elle examine l'évolution des paramètres physiologiques et anthropométriques, ainsi que de la compétence perçue, durant l'adolescence des joueurs de hockey. Enfin, elle décrit les liens entre la compétence perçue, l'âge relatif, la spécialisation sportive précoce et la position des joueurs. Les principales connaissances qui ressortent de cet ouvrage abondent dans le même sens que la littérature portant sur les perceptions de soi, tout en jetant un regard sur l’environnement de développement du hockeyeurs adolescent Québécois.
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Santé cardiovasculaire des policières et policiers du Québec : mieux comprendre la problématique, ses tendances et ses déterminants
Poirier, Sébastien; Trudeau, François; Houle, Julie (2024-11)
Plusieurs chercheurs ont mis en lumière la prévalence accrue de maladies cardiovasculaires (MCV) présente chez la population policière. Au Québec, une grande proportion des policiers serait considérée à risque élevé de MCV. Ce programme doctoral avait comme objectifs principaux de mieux définir le profil de santé cardiovasculaire de la population policière du Québec et de caractériser l’évolution de certains déterminants de la santé cardiovasculaire au cours de la carrière des policiers. Afin de répondre à ces objectifs, cinq études ont été menées. La première étude avait comme objectif d’explorer les préoccupations de santé, de bien-être et de sécurité des policiers du Québec. Nos résultats ont permis d’identifier cinq catégories de préoccupations particulièrement fréquentes chez nos participants, soit : l’horaire de travail, le stress lié à l’emploi, l’équipement de travail, l’absence de promotion de la santé en milieu de travail ainsi que les risques opérationnels. Nos analyses ont aussi mis de l’avant certaines variations dans les préoccupations des policiers selon leur sexe et leur niveau d’expérience. La deuxième étude avait comme objectifs de brosser le portrait de la capacité cardiorespiratoire des recrues policières québécoises. Se basant sur l’estimation de la capacité cardiorespiratoire de plus de 7000 recrues, nos résultats montrent que ceux-ci possèdent une capacité cardiorespiratoire largement supérieure à la population générale du même âge. Notre étude montre aussi que la capacité cardiorespiratoire des recrues est restée relativement stable au cours de la période s’étendant de 2004 à 2017. S’appuyant sur la théorie de l’autodétermination, notre troisième étude avait comme objectif de décrire le niveau d’activité physique (AP) des aspirants-policiers du Québec et d’en évaluer l’association avec les différentes formes de régulation motivationnelle. Nos résultats suggèrent que les aspirants-policiers constituent une population très active et que les régulations intrinsèque et identifiée sont positivement associées à la pratique d’AP chez cette population. Notre quatrième étude avait comme objectif principal d’évaluer les changements d’habitudes de vie qui s’opèrent chez les recrues policières suite à leur entrée en service. Reposant sur un devis prospectif, nos résultats suggèrent que les aspirants-policiers présentent généralement de saines habitudes de vie. Une détérioration importante des habitudes de vie semble toutefois s’opérer lors de la première année de carrière. La cinquième étude avait comme objectif d’évaluer les relations entre la pratique d’AP, le stress professionnel et la prévalence de facteurs de risque des MCV chez les policiers. Cette étude transversale suggère que les policiers manifestant un niveau élevé de stress ont un risque accru de présenter au moins un facteur de risque de MCV. Nos résultats montrent aussi que la pratique d’AP serait associée à une diminution du niveau de stress perçu des policiers et pourrait modérer les effets néfastes du stress sur la santé de ceux vivant avec un stress élevé. En raison de la complémentarité des études de cette thèse, les résultats obtenus auront permis d’avoir une vision holistique de la santé cardiovasculaire des policiers du Québec. Globalement, bien que les recrues policières présentent un profil de santé cardiovasculaire exemplaire, des changements drastiques d’habitudes de vie s’opèrent chez cette population en début de carrière. Ces changements pourraient, ultimement, contribuer à la santé cardiovasculaire peu reluisante rapportée chez cette population. Aussi, nos résultats suggèrent que le stress psychologique auquel sont soumis les policiers pourrait, en partie, expliquer leur risque accru de MCV.
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Une étude sur l’évaluation de la causalité des événements indésirables médicamenteux évalués par des professionnels de la santé en milieu hospitalier
Pradhan, Pallavi; Leclerc, Jacinthe; Poirier, Paul (2025-01)
Un événement indésirable (EI) est une conséquence néfaste et imprévue provenant de la consommation d’un médicament. Chaque année, on estime que 200 000 EI graves surviennent au Canada, tuant jusqu'à 22 000 Canadiens et coûtant au système de santé canadien environ 17,7 milliards de dollars. Santé Canada est chargé d'évaluer la balance risques-bénéfices des médicaments. Ce ratio dépend en partie de la manière dont les professionnels de la santé identifient et déclarent les EI aux autorités de santé. Cependant, identifier le médicament possiblement en cause, et signaler l’EI conformément à la réglementation reste un défi majeur et un processus très subjectif. Ce processus est appelé évaluation de la causalité et constitue une étape très importante dans le domaine de la pharmacovigilance. L'évaluation de la causalité est importante dans le domaine de la santé, mais demeure un défi car malgré l’existence de plusieurs outils, aucun n’étant standardisé, à ce jour. De plus, aucun n'a été universellement accepté jusqu'à présent amenant une sous-estimation des déclarations d’EI à Santé Canada. Le premier objectif de mon programme doctoral était d'identifier l'outil d’évaluation de la causalité le plus exhaustif et le plus simple à utiliser. Nous avons, donc, effectué une revue de littérature narrative dans trois bases de données (MEDLINE via PubMed, Embase and Cochrane) afin d’identifier tous les outils avant d’effectuer une analyse d’exhaustivité. Le pourcentage de domaines couverts par chaque outil a été calculé. Nous avons ensuite vérifié leur facilité d'utilisation dans quatre contextes cliniques différents, à savoir le Canada, l'Inde, la Hongrie et le Brésil. Notre recherche a abouti à la découverte de l'outil le plus exhaustif et le plus simple à utiliser dans quatre pays différents, à savoir celui publié par Naranjo et al. en 1981. L’insertion systématique de cet outil dans les dossiers médicaux pourrait encourager la réalisation de l’évaluation de la causalité des EI. Néanmoins, les recherches futures devraient investiguer les performances de chacun des outils lorsqu’ils sont utilisés en milieu clinique. Afin de répondre à notre second objectif de recherche, nous avons déterminé si l'évaluation de la causalité réalisée par les professionnels de la santé est reproductible lorsqu'elle est évaluée systématiquement avec un outil standardisé. Pour ce faire, nous avons réalisé une étude pilote rétrospective incluant une cohorte de patients hospitalisés à l'Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec-Université Laval (IUCPQ-ULaval) de janvier à décembre 2021. Les dossiers médicaux électroniques (DME) ont été examinés pour extraire des données dans une base de données de recherche électronique. Au total, 125 DME de patients, sélectionnés aléatoirement, ont été investigués pour détecter les événements indésirables graves (EIG). Parmi l’ensemble des EIG identifiés dans les 125 DME investigués, 12 EIG ont été sélectionnés pour cette étude. L'outil d'évaluation de la causalité de Naranjo (1981) a été utilisé, par 2 membres de l’équipe de recherche, pour évaluer séparément tous les médicaments suspectés. Par la suite, un professionnel de la santé a utilisé le DME afin d’effectuer, également, son évaluation de la causalité selon son expertise. Afin de calculer la fiabilité de l’outil entre les 2 membres de l’équipe de recherche, le coefficient Kappa a été utilisé. Puis ce même coefficient a été utilisé pour calculer le degré d'accord entre les membres de l’équipe et le professionnel de la santé. Nous avions également vérifier la validité de l'outil d'évaluation de la causalité Naranjo (1981) dans le contexte clinique canadien. Ainsi, parallèlement à la validité des critères, la sensibilité et la spécificité de l'outil ont été calculées. Nos recherches ont abouti aux résultats suivants : le kappa pondéré était de 0,92, ce qui montrait une bonne fiabilité inter-évaluateurs, tandis que le kappa était de 0,84, ce qui montrait un bon accord entre les évaluateurs. Aucune évaluation de causalité par un professionnel de la santé n'a été documentée dans les dossiers investigués, empêchant ainsi l’évaluation de la reproductibilité de l’outil. L'outil Naranjo (1981) a montré une corrélation monotone positive avec l'opinion d'experts [rs = 0,208 (p <0,001)]. La classification des scores de Naranjo en variables binaires a abouti à une sensibilité de 1,00 et une spécificité de 0,31. Les résultats de ces recherches dans le cadre de mes études doctorales contribueront, éventuellement, à améliorer la santé des Canadiens. En effet, l’augmentation des connaissances et la sensibilisation à l’évaluation de la causalité des EI parmi les professionnels de la santé pourraient contribuer à l’identification et la déclaration plus exhaustives d’EI survenant en milieu clinique.
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Exigence mentale du pédalage excentrique en modalités isopuissance et isocinétique
Rached, Kathia; Bergeron, Raynald; Pageaux, Benjamin (2025-03)
Objectif : Le pédalage excentrique peut-être prescrit en modalité isopuissance ou isocinétique. En isopuissance, le participant régule la cadence et l’ergomètre ajuste sa résistance pour produire la puissance cible. En isocinétique, la cadence est imposée par l’ergomètre, le participant doit à chaque coup de pédale moduler le moment de force développé pour produire une puissance exigée. Le but de cette étude est de comparer l’effet de l’isopuissance et de l’isocinétique sur l’exigence mentale du pédalage excentrique, ainsi que d’examiner l’impact de la cadence et de l’intensité associées à ces deux modalités. Nous posons l’hypothèse que l’isocinétique sera mentalement plus exigeant que l’isopuissance. Méthodes : Vingt participants de 18 à 39 ans en bonne santé ont visité le laboratoire à trois occasions. La visite 1 était dédiée à la familiarisation et l’évaluation du pic de puissance aérobie et du pic de la fréquence cardiaque en pédalage concentrique. Les visites 2-3, effectuées dans un ordre aléatoire, étaient dédiées soit à la manipulation de l’intensité (puissance à 60, 70 et 85% du pic de la fréquence cardiaque (FCpic) ou de la cadence (15, 30, 60 rpm) lors de blocs de 5 min de pédalage excentrique. La perception de la charge de travail incluant les six dimensions du NASA-TLX (exigence mentale, physique et temporelle ainsi que la performance, l’effort et la frustration), les perceptions de l’effort et de la douleur mesurées par l’échelle de BORG modifiée CR100 et finalement l’affect par le feeling scale et la fréquence cardiaque ont été mesurées durant chaque bloc de pédalage. Résultats : Indépendamment de l’effet des cadences ou des intensités étudiées du pédalage excentrique, les perceptions d’exigence mentale, d’effort, de frustration, étaient plus élevées en modalité isocinétique cependant la performance et l’affect étaient plus élevés en modalité isopuissance. D’autre part, l’ensemble des variables évaluées étaient significativement affectées par la faible cadence, soit 15 rpm, et par la haute intensité, soit 85% de la FCpic en comparaison aux autres cadences et intensités évaluées. Conclusion : Les résultats de l’étude effectuée dans le cadre de ce mémoire de maitrise suggèrent que lors d’une tâche de pédalage excentrique, la modalité isocinétique est mentalement plus exigeante que la modalité isopuissance. De plus, une cadence basse (15 rpm) et une intensité élevée (85 % du pic de la fréquence cardiaque) augmentent également la perception de l’exigence mentale et influencent les perceptions de l’exigence physique et temporelle, les perceptions de l’effort, de la performance, de la frustration et de la douleur ainsi que l’affect. Ces observations mettent en évidence l’importance de la modulation des paramètres de pédalage pour ajuster la charge cognitive et perceptuelle. Elles ouvrent des perspectives d’application, notamment en entraînement et en réadaptation, où l’ajustement de la modalité, de la cadence et de l’intensité pourrait être optimisée en fonction des besoins spécifiques des différentes populations.
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Prévalence des comorbidités physiques et de la multimorbidité dans le trouble de la personnalité limite : facteurs de risque et comparaisons avec la schizophrénie et les témoins sains
Dias Ribeiro Junior, Manoel; Cailhol, Lionel (2025-03)
Introduction Le trouble de la personnalité limite (TPL) se caractérise par une instabilité émotionnelle, une instabilité relationnelle, une altération du contrôle des impulsions et une image de soi fluctuante. Afin de réduire la mortalité et la morbidité associées à ce trouble, les recherches cliniques des dernières décennies se sont principalement concentrées sur la prévention du suicide et de l’autoagressivité. Bien que le suicide constitue un facteur majeur de mortalité, la multimorbidité et les maladies chroniques contribuent également à la réduction de l’espérance de vie. Bien que cela soit désormais bien établi, la compréhension des mécanismes sous-jacents — tels que les facteurs liés au mode de vie et l’impulsivité — demeure incomplète. Par conséquent, les outils actuellement à la disposition des cliniciens pour améliorer les résultats dans ce domaine restent limités. Objectif Comparer la multimorbidité et les maladies chroniques physiques parmi les individus avec TPL, schizophrénie et en bonne santé contrôles, en tenant compte des facteurs démographiques. Identifier les facteurs de risque de développement de maladie chronique (par exemple, impulsivité, troubles de sommeil, consommation d’alcool, consommation de tabac) dans les individus avec TPL, schizophrénie et contrôles. Méthode Cette étude a analysé les données de la base de données Signature, gérée par le Centre de Recherche de l’Institut de Santé Mentale de Montréal (CRIUSMM). L’échantillon se compose de 590 participants : 158 avec TPL, 283 avec schizophrénie et 149 contrôles. Les conditions chroniques ont été évaluées en utilisant le questionnaire de l’Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes (ESCC) et les facteurs de risque ont été évalués en utilisant des instruments tels que l’AUDIT-10 pour la consommation d’alcool, le SHQ pour les habitudes de sommeil, l’UPPS-P pour l’impulsivité et un questionnaire sur la consommation de tabac. Les analyses statistiques incluent l’ANOVA et la régression linéaire multiple pour déterminer la relation entre facteurs de risque et scores de santé physique. Résultats Le groupe BPD était composé de 70,9 % de femmes, le groupe schizophrénie de 78,4 % d’hommes, et le groupe témoin de 53 % de femmes. Les participants atteints de TPL avaient le taux le plus élevé de multimorbidité (49,4 %) et un OR de 4,3 (IC à 95 % : 2,60 -7,26, p < 0,001) par rapport au groupe témoin, tandis que la schizophrénie avait un OR de 2,42 (IC à 95 % : 1,53 -3,91, p < 0,001). La régression linéaire multiple a montré qu’une latence d’endormissement plus longue, une plus grande impulsivité (urgence négative) et l’âge étaient associés à un nombre accru de maladies chroniques (latence d’endormissement : coefficient = 0,0063, p < 0,001 ; impulsivité : coefficient = 0,0978, p = 0,002 ; âge : coefficient = 0,0320, p < 0,001), tandis que le fait de ne pas fumer réduisait la probabilité de maladies chroniques. Conclusion Les résultats suggèrent que les individus atteints de TPL et schizophrénie subissent un fardeau de maladies chroniques plus élevé que le groupe témoin. L’âge, le tabac, le sommeil et l’impulsivité jouent un rôle cumulatif dans le nombre de maladies chroniques. Ces résultats soulignent la nécessité de stratégies de soins de santé ciblées pour traiter les comorbidités dans ces populations.
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Rôle des marqueurs inflammatoires dans la récupération après une fracture isolée du membre supérieur
Robitaille, Bénédicte; Rouleau, Dominique; De Beaumont, Louis (2025-04)
La trajectoire de récupération des patients ayant subi une fracture isolée du membre supérieur (FIMS) varie d’un individu à l’autre, mais se traduit généralement par de la douleur et un certain degré d’handicap fonctionnel dans la phase aiguë à la suite de l’accident. Chez certains patients, ce processus de guérison peut se solder en une chronicisation de leurs symptômes douloureux et de leur déficit fonctionnel. Un état chronicisé a un impact individuel (risques de dégradation du bien-être psychologique ; perte de revenus ; isolement social, etc.) et sociétal considérables (perte de productivité pour la société ; coûts associés aux soins, etc.). En vue de s’attaquer à la problématique de chronicisation de patients, deux points importants sont soulevés, soit 1) mieux comprendre les mécanismes pouvant sous-tendre la chronicisation, ici les mécanismes inflammatoires connus comme étant au cœur de la chronicisation de la douleur et de l’état fonctionnel de patients 2) l’importance d’intervenir tôt par la pharmacothérapie, mais aussi par le biais de méthodes alternatives à celle-ci qui sont associées à des effets secondaires limitées (contrairement aux narcotiques -> dépendance, tolérance, dépression respiratoire,.. et aux AINS -> symptômes gastro-intestinaux), telle la stimulation magnétique transcrânienne répétée (SMTr) ou la thérapie manuelle (physiothérapie, ostéopathie). Une étude randomisée et contrôlée par pairage de 79 participants, ayant pour but d’évaluer l’efficacité de la SMTr dans la récupération fonctionnelle et le niveau de douleur des patients ayant subi une FIMS fut réalisée par notre équipe (1). Cette étude a démontré une amélioration significative de l’état fonctionnel des patients ayant reçu le protocole de SMTr actif (échelle DASH) (p = 0,04) et des niveaux de douleur chez ces mêmes patients (échelle NRS) (p = 0,02), à trois mois post FIMS. Il apparait dès lors important d’approfondir les connaissances sur le mécanisme thérapeutique de la SMTr et son impact sur l’évolution des marqueurs inflammatoires suite à une FIMS. L’objectif principal de ce mémoire est d’étudier l’évolution systémique de marqueurs inflammatoires chez des sujets ayant subi une FIMS avec ou sans l’administration de SMTr pendant 10 jours consécutifs. Au sein de la cohorte de patients de l’étude randomisée (1), les niveaux d’interleukine-1β (IL-1β), d’interleukine-1Ra (IL-1Ra) et d’interleukine-6 (IL-6) ont été mesurés chez 20 sujets ayant reçu l’intervention et 20 contrôles appariés (intervention sham). Les niveaux systémiques de ces marqueurs inflammatoires et des données cliniques (douleur, déficit fonctionnel) ont été effectuées à trois temps : dans les jours suivant l’accident, 72h après le protocole de stimulation et trois mois après l’accident. Les résultats démontrent une relation entre l’IL-1Ra et l’intervention SMTr : il y a une diminution plus marquée chez les individus ayant reçu l’intervention que chez les participants du groupe sham (F(2) = 4.89; p = 0.013). En parallèle, les niveaux d’IL-6 ont diminué sur la période de mesure sans égard à l’intervention, alors que les niveaux d’IL-1β sont restés relativement stables dans les deux groupes. L’IL-1Ra est initialement (temps 1) associé à l’état fonctionnel (plus les niveaux sont élevés, plus l’état fonctionnel est diminué), mais cette association ne se maintient pas aux temps subséquents (temps 2 et 3) pour le groupe assigné à l’intervention SMTr. Les niveaux initiaux élevés d’IL-6 (temps 1) et d’IL-1β au temps 3 sont aussi associés à l’occurrence d’une atteinte fonctionnelle d’importance clinique (« disability » - score DASH > 15) dans le groupe de SMTr actif à trois mois. En conclusion, les résultats suggèrent une association entre les niveaux de marqueurs inflammatoires, l’intervention à la SMTr et l’état clinique des patients ayant subi une FIMS. Toutefois, des études futures sont requises pour appuyer ces résultats préliminaires et pour élucider les mécanismes précis de la modulation inflammatoire dans l’utilisation de la SMTr chez des patients en phase aiguë de leur récupération. De telles études pourront également adresser certaines limites présentes dans ce travail.
Embargo
Sleep as a mediator between cannabis use and the neurodevelopmental processes related to psychosis
Ouellet, Julien; Conrod, Patricia; Potvin, Stéphane (2025-04)
Cette thèse présente un nouveau modèle selon lequel les perturbations du sommeil à l’adolescence jouent un rôle central en tant que médiateur du risque dans le développement de la psychose. Bien que les difficultés de sommeil aient longtemps été associées aux troubles psychotiques, elles étaient jusqu’à récemment considérées comme de simples comorbidités. Cette thèse soutient que le sommeil devrait plutôt être envisagé comme une cible thérapeutique potentielle afin de réduire le risque de transition vers la psychose. Les facteurs de risque environnementaux connus de la psychose, comme la consommation de cannabis, sont reconnus pour interférer avec l’architecture et la qualité du sommeil. Cette observation est d’autant plus préoccupante qu’un nombre croissant d’individus se tournent vers le cannabis comme alternative aux somnifères dans les juridictions où sa légalisation progresse. De plus, certains facteurs de risque psychologiques, comme les difficultés cognitives observées chez les individus qui finissent par développer une psychose, sont également associés à des troubles du sommeil. Dans mes deux premières études, j’ai examiné la dynamique temporelle entre le sommeil et certaines variables d’intérêt en utilisant les données recueillies dans le cadre du projet CoVenture. Cette étude longitudinale de cohorte a suivi 3 800 adolescents, évalués annuellement tout au long des cinq années de leur scolarité au secondaire. Ces adolescents provenaient de 31 écoles de la grande région de Montréal, constituant ainsi un échantillon représentatif de la taille et du statut socioéconomique moyens des établissements d’enseignement secondaire de la région. La première étude visait à examiner l’association entre les perturbations du sommeil, la consommation de cannabis et les expériences psychotiques atténuées. Les résultats ont montré que la consommation de cannabis et les expériences psychotiques atténuées étaient toutes deux bidirectionnellement associées à une qualité de sommeil réduite. Cependant, l’association décalée de deux ans entre la consommation de cannabis et les expériences psychotiques atténuées était unidirectionnelle et médiée par les perturbations du sommeil. S’appuyant sur les résultats de cette première étude, j’ai ensuite examiné le rôle des déficits cognitifs dans la relation entre les perturbations du sommeil et les expériences psychotiques atténuées. Quatre domaines cognitifs ont été testés : l’inhibition de réponse, la mémoire de travail spatiale, le raisonnement perceptif et le rappel différé. Parmi ceux-ci, seule l’inhibition s’est révélée médiatrice de la relation entre le sommeil et les expériences psychotiques atténuées, tandis que la mémoire de travail spatiale montrait une association directe avec ces expériences. Ces résultats suggèrent un rôle spécifique du dysfonctionnement inhibiteur lié au sommeil dans les premières étapes du développement de la psychose. La troisième étude de cette thèse s’est appuyée sur les données du projet NeuroVenture, une étude longitudinale en neuroimagerie qui a évalué 150 adolescents à trois moments différents sur une période de cinq ans. L’objectif de cette étude était d’examiner les bases neurophysiologiques de l’association entre le sommeil et les altérations du contrôle inhibiteur. L’inhibition a été mesurée dans le scanner par la tâche du signal d’arrêt (Stop-Signal Task) et en dehors du scanner par une version modifiée de la tâche Go/No-Go. Après un mois de perturbations du sommeil, on observait une augmentation de l’activité fonctionnelle du thalamus et du striatum (noyau caudé, putamen et pallidum) lors d’une tâche d’inhibition. Plus précisément, les perturbations du sommeil étaient associées à une augmentation de l’activité du pallidum lors d’une inhibition réussie, et à une augmentation de l’activité du pallidum, du noyau caudé, du putamen et du thalamus lors d’une inhibition échouée. De plus, les perturbations du sommeil étaient associées à une augmentation de l’activité thalamique lors des inhibitions échouées par rapport aux inhibitions réussies. Bien que ces perturbations n’aient pas été associées à un changement significatif de performance à la tâche du signal d’arrêt, elles étaient corrélées à une diminution de la performance à la version modifiée de la tâche Go/No-Go. Par ailleurs, l’augmentation de l’activité du pallidum et du putamen médiatisait la relation entre les perturbations du sommeil et la diminution des performances à la tâche Go/No-Go. Bien que la littérature existante soutienne le rôle du circuit thalamostriatal dans le sommeil et les fonctions inhibitrices, ces résultats établissent un lien essentiel suggérant que ce circuit médie l’interaction entre les perturbations du sommeil et l’échec de l’inhibition. Les résultats de cette thèse indiquent que le sommeil est au centre d’un réseau développemental complexe englobant différents facteurs de risque de la psychose chez les adolescents. Pris ensemble, ces travaux suggèrent que des facteurs environnementaux, tels que la consommation de cannabis, perturbent le sommeil, que ces perturbations compromettent le développement de certains domaines cognitifs spécifiques, comme l’inhibition, et qu’en retour, ces déficits augmentent la vulnérabilité psychologique à la psychose. De plus, ces résultats apportent des preuves inédites que les perturbations du sommeil modulent l’activité fonctionnelle du circuit thalamostriatal lors du contrôle inhibiteur, mettant en lumière une voie neurophysiologique potentielle par laquelle les troubles du sommeil contribuent aux déficits cognitifs à l’adolescence. Les recherches futures devraient examiner le potentiel des interventions ciblant le sommeil, telles que la thérapie cognitivo-comportementale pour l’insomnie, afin d’atténuer le risque et les symptômes de la psychose. De telles interventions pourraient enrichir les protocoles thérapeutiques existants visant à prévenir la toxicomanie, la psychose et d’autres troubles affectant la santé mentale et physique.

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