Faculté de médecine – Thèses et mémoires

URI permanent de cette collectionhttps://hdl.handle.net/1866/2591

Cette collection présente les thèses et mémoires des étudiant.e.s de la Faculté de médecine de l'Université de Montréal. Depuis l'automne 2018, les thèses et mémoires du Département de Kinésiologie de l'Université de Montréal sont maintenant, conformément au nouveau rattachement de cette unité à la Faculté de médecine, disponible dans cette collection.

1990 - : Couverture exhaustive (quelques titres manquants)
avant 1990 : Période non couverte ou couverture partielle

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Pratiques et déterminants de l’introduction de l’alimentation complémentaire
Nantel, Audrey; Gingras, Véronique (2025-04)
Contexte : Durant les deux premières années de la vie, l’enfant effectue une transition alimentaire majeure en passant du lait maternel et/ou des préparations commerciales pour nourrissons vers une alimentation diversifiée. Plusieurs études ont démontré que certaines pratiques d’introduction de l’alimentation complémentaire permettraient de minimiser le risque de maladies chroniques, comme l’obésité ou les allergies alimentaires, et de favoriser le développement de saines habitudes alimentaires sur le long terme. Des études transversales ont toutefois constaté une faible adhésion aux recommandations officielles dans plusieurs communautés, et bien que des études qualitatives aient tenté d’identifier les déterminants de ces pratiques, peu ont été menées au Canada, et peu se sont intéressées au rôle exercé par les pères dans ce processus décisionnel. Objectifs : S’inscrivant dans une perspective réaliste critique, ce mémoire avait pour objectif d'explorer les déterminants des décisions et l'influence de la dynamique parentale durant l'introduction de l'alimentation complémentaire au Québec. Méthodes : Vingt-quatre duos de parents (incluant 12 duos primipares et 12 duos multipares) ont été recrutés et ont complété l’étude suivant un devis qualitatif. Les caractéristiques sociodémographiques ainsi que les pratiques d’allaitement et d’introduction de l’alimentation complémentaire ont d’abord été évaluées à l’aide de questionnaires. Les participants ont ensuite réalisé des entrevues semi-structurées basées sur le Modèle Socio-Écologique, qui ont été analysées par analyse de contenu dirigé. Résultats : Le développement de l’enfant, la création d’une expérience plaisante et la praticité ont été soulevés comme des éléments déterminants dans les décisions parentales liées à l’introduction de l’alimentation complémentaire. Les sœurs et les amies, les réseaux sociaux et les ressources numériques constituent d’importantes sources d’informations chez les mères, qui sont majoritairement responsables de ces décisions. Parallèlement au faible sentiment d’efficacité personnelle perçu chez les pères, certaines mères évoquent une pression et une fatigue informationnelle accrues durant cette période. Conclusion : Ce mémoire établit un portrait de l’expérience parentale vécue durant la période d’introduction de l’alimentation complémentaire au Québec. Les résultats pourraient s’avérer particulièrement pertinents pour les instances de santé publique qui souhaitent élaborer des interventions inclusives, adaptées aux besoins et à la réalité des parents durant cette période.
Embargo
Role of circulating miRNAs in Adolescent Idiopathic Scoliosis (AIS) pathogenesis
Khatami, Nasrin; Moreau, Alain (2024-11)
La scoliose idiopathique de l'adolescent (SIA) représente la déformation rachidienne la plus commune en orthopédie, affectant 0,47 à 5,2 % de la population pédiatrique. Les patients atteints de SIA sont classés en fonction de l’angle de Cobb en deux groupes : les cas sévères ou progressifs (angle de Cobb ≥ 45°) et non sévères présentant une progression faible à modérée (angle de Cobb < 45°). A ce jour, l’étiologie de la maladie demeure encore inconnue, et il n'existe aucun outil disponible pour diagnostiquer ou prédire les patients à risque de développer une scoliose sévère. Par conséquent, dans le cadre de cette thèse de doctorat, je me suis concentrée à l’étude des mécanismes moléculaires sous-jacents à la progression des déformations rachidiennes, ce qui m’a permis de concevoir un outil permettant de pronostiquer la progression de la maladie dès le stade le plus précoce afin d’optimiser le traitement de la SIA. Mes travaux ont porté sur l’étude de l’épigénétique dans la pathogenèse de la SIA et plus spécifiquement sur le rôle de petits ARN non-codants appelés microARN (miARN). Ceux-ci jouent un rôle dans la régulation post-transcriptionnelle en se liant à la région 3'UTR de certains ARNm. Les travaux réalisés dans le cadre de mon premier manuscrit, ont permis la découverte de 15 miARN circulants (let-7f-5p, miR-1-3p, miR-18a-3p, miR-19a-3p, miR-19b-3p, miR-103a-3p, miR-107, miR-133b, miR-143-3p, miR-148a-3p, miR-148b-3p, miR-152-3p, miR-214-3p, miR-551b-3p et miR-576-5p) dont la surexpression est associée à la gravité de la SIA. Parmi eux, six miARN (miR-1-3p, miR-19a-3p, miR-19b-3p, miR-133b, miR-143-3p et miR-148b-3p) peuvent prédire le risque de développer une scoliose sévère avec une précision, une sensibilité et une spécificité de 100 % chez les patients symptomatiques dès la première visite médicale. Dans le cadre de mon second manuscrit, mes travaux ont permis l'identification d'un facteur protecteur de la maladie, la protéine tyrosine phosphatase mu (PTPμ), celle-ci agissant comme un régulateur des intégrines modulant leur activité. Ces travaux ont mis en évidence une réduction importante de la protéine PTPμ dans les ostéoblastes des patients atteints de SIA (cas sévères) qui pourrait s’expliquer principalement par la surexpression de cinq miARN circulants (miR-103a-3p, miR-107, miR-148a-3p, miR-148b-3p et miR-152-3p) ciblant le gène PTPRM. Parmi ceux-ci, le miR-148b-3p est particulièrement intéressant car il est également surexprimé dans les ostéoblastes des patients atteints de SIA par rapport aux sujets non-scoliotiques. L’inactivation génique du gène Ptprm chez la souris a permis de mettre en évidence que la déficience en PTPμ n’entraine pas la formation de scoliose chez les souris PTPμ -/- mais qu’elle aggrave la fréquence et la sévérité des scolioses chez les souris bipèdes, un modèle expérimental de la scoliose. En outre, l’analyse des ostéoblastes des souris PTPμ -/-, par différentes approches complémentaires, a permis de mettre en évidence que la perte de la protéine PTPμ entraine un disfonctionnement de la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G inhibitrices tel qu’observé chez les patients atteints de SIA. De plus, ce défaut de signalisation semble s’expliquer par l’amplification de l’interaction entre l'ostéopontine (OPN) et son récepteur l’intégrine α5β1 en absence de PTPμ. De plus, l’inactivation de la phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase de type I (PIPKIγ90), un régulateur connu de la PTPμ permet de corriger ce défaut de signalisation. Ces résultats suggèrent que la perte de la protéine PTPμ représente un premier mécanisme moléculaire expliquant la progression des déformations rachidiennes dans la SIA et cette découverte pourrait conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques.
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Rôle des proanthocyanidines dans les désordres cardiométaboliques et les dyslipidémies associées : mécanismes sous-jacents
Feldman, Francis; Marcil, Valérie (2025-04)
Le syndrome métabolique (SyM) est une constellation de dysfonctions cardiométaboliques regroupant la résistance à l’insuline (RI), l’obésité, la dyslipidémie et l’hypertension. Collectivement, le fardeau sur l’état de santé associé au SyM est considérablement plus élevé que celui de ses composantes individuelles en matière de morbidité, de mortalité et de coût financier à l’échelle mondiale. Malgré ces enjeux, il n’existe actuellement pas d’agent thérapeutique avec un mécanisme d’action pléiotropique permettant de viser le SyM dans son ensemble. En revanche, les modifications des habitudes de vie, où la nutrition joue un rôle crucial, permettent la prévention des multiples composantes impliquées dans le développement du SyM. Par conséquent, les thérapies guidées par les nutraceutiques représentent des alternatives stratégiques vers un traitement cardiométabolique global. Les proanthocyanidines (PAC), des polyphénols caractérisés par un degré élevé de polymérisation et un fort potentiel antioxydant, ont suscité un intérêt croissant en raison de leur capacité potentielle à moduler le microbiote intestinal. En prévenant en amont la dysbiose induite par l’alimentation, les PAC pourraient prévenir les nombreuses causes de stress cellulaires et le dysfonctionnement au niveau des organes le long de l’axe intestin-foie, tels que l’inflammation, l’endotoxémie métabolique, le stress oxydatif (SOx) et le stress du réticulum endoplasmique (SRE). En aval, l’administration des PAC pourrait contribuer à atténuer l’évolution du SyM, empêchant ainsi la dérégulation lipidique et la RI, et prévenant les complications liées au SyM, comme la stéatose hépatique associée aux dysfonctionnements métaboliques et l’athérosclérose. Par conséquent, les objectifs de cette thèse sont de : (i) révéler l’effet des PAC in vivo sur les composantes du SyM; (ii) caractériser l’influence des PAC au sein de l’axe intestin-foie, connaissant son rôle fondamental pour le maintien de l’homéostasie métabolique; et (iii) préciser l’interaction entre les PAC et le microbiote intestinal ainsi que les retombées métaboliques de cette supplémentation dans le cadre du développement du SyM. Afin d’atteindre ces objectifs, nous avons observé l’effet in vivo d’une supplémentation en PAC sur le modèle de souris C57BL/6 soumise à une diète obésogène. Afin d’explorer davantage les mécanismes d’action relevant du microbiote intestinal, nous avons également étudié les effets du 5-(3’,4’-Dihydroxyphényl-γ-valérolactone) (DHPVL), un métabolite majeur issu de la fermentation des PAC, au sein de la lignée cellulaire intestinale Caco-2/15. In vivo, les PAC ont limité l’obésité induite par une diète obésogène, limitant spécifiquement l’accumulation de tissu adipeux viscéral, tout en prévenant l’apparition de la RI. Les PAC ont par ailleurs amélioré les marqueurs du profil lipidique, tels que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie, les indices athérosclérotiques et une amélioration marquée de la composition des lipoprotéines, notamment la diminution dans la concentration globale des lipoprotéines riches en triglycérides. Dans le foie, le métabolisme lipidique, la régulation énergétique et le stress cellulaire ont été remarquablement améliorés, limitant la stéatose hépatique. Le long de l’axe intestin- foie, les PAC ont fortement atténué les marqueurs de l’inflammation et du SRE. Ces résultats étaient liés à des améliorations dans la composition du microbiote intestinal, notamment la prolifération de l’espèce Akkermansia muciniphila, à l’évitement de l’endotoxémie métabolique, ainsi qu’à la production de métabolites dérivés du microbiote tels que les acides gras à chaîne courte. In vitro, le DHPVL a démontré une capacité impressionnante à limiter l’inflammation, le SOx et la dysrégulation lipidique. De plus, le DHPVL a favorisé la signalisation de l’insuline et limité la RI cellulaire, qui est fortement corrélée au SyM. Collectivement, nos résultats soutiennent que la supplémentation des PAC confère des avantages cardiométaboliques ralentissant le développement du SyM. Les analyses ont permis de mieux comprendre les mécanismes complexes impliqués dans les troubles cardiométaboliques le long de l’axe intestin-foie. Enfin, à titre de modulateur clé du microbiote intestinal, les PAC pourraient représenter une avenue prometteuse comme agent thérapeutique dans la prévention des anomalies cardiométaboliques liées au SyM.
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Childhood predictors of psychopathic traits in a sample of males followed from age 6 to 33
Bamvita, Wansuanganyi; Hodgins, Sheilagh (2025-05)
Résumé Introduction Les traits psychopathiques sont associés à de multiples conséquences négatives, comprenant la violence, les vols et autres crimes, et sont souvent accompagnés de maladies mentales. Ils imposent une charge financière et psychologique lourde sur les individus et sur toute la société. Ces conséquences malencontreuses des traits psychopathiques exigent une détection et un traitement précoces pour les personnes affectées, parce qu’une intervention sur des individus plus âgés est moins efficace et plus coûteuse. Une détection et un traitement précoces des traits psychopathiques exigent une compréhension profonde et une bonne connaissance de leurs prédicteurs et de leurs signes précoces. Des articles publiés antérieurement rapportent plusieurs facteurs de l’enfance qui sont associés aux traits psychopathiques à l’âge adulte : environnement pauvre, statut socio-économique de la famille, troubles de comportement dans l’enfance et l’adolescence, et la performance scolaire. Cependant, les études prospectives menées sur ces prédicteurs sont rares. La plupart des études sur ces prédicteurs sont rétrospectives, et contiennent peu de variables analysées. D’autres études ont été faites sur une période de suivi très courte, et d’autres encore ont été conduites sur des population spécifiques, tels les prisonniers ou les malades recrutés dans des cliniques, ce qui limite la généralisation des résultats. Objectifs Cette thèse a pour but d’identifier les variables environnementales, familiales et individuelles mesurées dans l’enfance, qui prédisent les traits psychopathiques à l’âge adulte. Ces objectifs seront rapportés dans trois articles. Le premier article a pour but de déterminer la valeur prédictive de l’environnement et des caractéristiques des parents, mesurés lorsque l’individu avait 6 ans, 10 ans et 12 ans, et la valeur prédictive du progrès scolaire de cet individu à 12 ans, en rapport avec le niveau des traits psychopathiques du même individu à 33 ans. Le deuxième article a pour but d’identifier les interconnections latentes entre ces variables de l’environnement, de la famille et de l’enfance, qui conduisent aux traits psychopathiques à 33 ans. Et le troisième article a pour but de comparer les sous-types de participants qui présentent des troubles de conduite, avec ou sans caractère sans coeur ni émotion, en ce qui concerne les traits psychopathiques à 33 ans, la violence et les maladies mentales. Méthodes Deux études de cohorte ont été utilisée pour extraire les données analysées dans cette thèse, l’Étude Longitudinale et Expérimentale de Montréal (Tremblay et al., 1991) et l’Étude Longitudinale du Québec sur les Enfants des Garderies (Rouquette et al., 2014). Un total de 311 participants ont été inclus dans les analyses finales. Les variables ont été investiguées dans l’environnement et la famille de chaque participant en questionnant les parents et en consultant les services scolaires et judiciaires de la province du Québec, sur une période de vie allant de l’âge de 6 ans jusqu’à l’âge adulte. Les analyses statistiques ont été conduites en fonction des objectifs de l’étude : 1) Analyses de régression linéaire hiérarchique : pour ressortir les prédicteurs des traits psychopathiques à 6 ans, à 10 ans et à 12 ans; 2) Modèles d’équation structural : pour identifier les interconnections latentes entre les prédicteurs; 3) Modèles de régression logistique multinomiale : pour ressortir les associations entre groupes de risque, construits en utilisant les facteurs de risque de l’enfance et leur association avec les traits psychopathiques, tels que les comportements violents, et les maladies mentales. Conclusion and recommandation Jusqu’à ce jour, tous les programmes d’intervention ciblant les traits psychopathiques et leurs prédicteurs sont construits sur base de prévention secondaire ou tertiaire, essayant de normaliser des troubles de comportement déjà présents, ou essayant de traiter leurs conséquences négatives. Partant de nos trouvailles, nous avons montré l’efficience de programmes d’intervention élaboré selon la philosophie d’intervention primaire. En effet, nous avons montré que les programmes d’intervention pourraient être moins coûteux pour la société, et plus efficace dans la correction des mauvais comportements de l’enfance et de l’adolescence, s’ils étaient appliqués préventivement, bien avant la manifestation des prédicteurs des traits psychopathiques et leurs corollaires. Ceci implique que ces interventions devraient cibler, non seulement les prédicteurs de l’enfance et leurs corollaires, mais aussi ceux qui peuvent se manifester chez les futurs parents, tant dans la période prénatale que dans la période post-natale. Nous soulignons donc l’importance d’implanter des programmes d’intervention primaire ciblant les traits psychopathiques, programmes similaires à ceux qui existent pour d’autres problèmes de santé publique.
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Amélioration de la virothérapie oncolytique par le virus de la stomatite vésiculaire
Mullins-Dansereau, Victor; Bourgeois-Daigneault, Marie-Claude (2025-05)
Le cancer est la principale cause de décès au Canada et son incidence ne cesse d’augmenter à l’échelle mondiale. Bien qu’il existe plusieurs traitements tels que la chirurgie de résection ainsi que la chimio- et radiothérapie, ces approches sont souvent peu spécifiques en plus de causer d’importants effets secondaires chez les patients. Pour pallier cela, de nouvelles générations de thérapies ont émergé dans les dernières décennies. Notamment, les immunothérapies du cancer constituent une option de traitements plus ciblés, fonctionnant entre autres en rééduquant le système immunitaire de l’hôte à combattre le cancer. Parmi celles-ci, les virus oncolytiques (VO) représentent des candidats intéressants. Ces virus ciblent et tuent préférentiellement les cellules tumorales, tout en induisant une réponse inflammatoire au sein de la tumeur et en laissant les cellules saines intactes. Plusieurs facteurs viennent cependant limiter leur utilisation en clinique. Entre autres, il existe une hétérogénéité dans la qualité des réponses immunitaires antitumorales interindividuelles induites avec cette approche. De plus, les cellules tumorales peuvent présenter entre elles une importante variabilité dans leur sensibilité aux VO, impactant ainsi leur application à divers cancers. Dans l’optique de contourner ces obstacles, nous avons étudié le potentiel de différentes approches à améliorer l’efficacité de la virothérapie oncolytique. Pour ce faire, nous avons combiné l’utilisation d’une souche oncolytique du Virus de la stomatite vésiculaire (VSV∆51) avec ces approches. Ce virus a été choisi pour son pantropisme important ainsi que sa réplication rapide favorisant l’expression de transgènes. Notre groupe et d’autres avons précédemment montré que celui-ci peut par ailleurs être utilisé comme adjuvant en vaccination anticancer afin d’améliorer l’étendue de la réponse immunitaire ciblée contre la tumeur. Dans une première étude (chapitre 2), nous nous sommes intéressés à améliorer le potentiel adjuvant de VSV∆51 dans un tel contexte en exploitant une souche encodant le transgène de l’interleukine-2 (VSV∆51-IL-2), une cytokine importante dans l’induction d’une immunité adaptative robuste. Dans un modèle murin de vaccination prophylactique, nos résultats ont démontré que VSV∆51-IL-2 permet l’induction d’une plus grande population de cellules de type précurseurs mémoire parmi la population de lymphocytes T CD8 antigène spécifique, comparé à sa souche parentale. De plus, nous avons également observé en modèle thérapeutique de mélanome sous-cutané une amélioration des fonctions effectrices des lymphocytes T CD8 et un meilleur contrôle tumoral chez les souris vaccinées avec VSV∆51-IL2. Dans la seconde partie de ces travaux de recherche, nous nous sommes intéressés à améliorer la permissivité des cellules tumorales à une infection par VSV∆51 en utilisant une catégorie de molécules appelée sensibilisateurs viraux (VS). Puisque leur administration systémique peut comporter plusieurs défis importants, nous avons tout d’abord évalué l’utilisation de microbulles (MB) comme outil de livraison au site de la tumeur, afin d’améliorer l’infection virale (chapitre 3). Les MB sont des particules lipidiques pouvant être chargées avec un cargo tel qu’un VS et qui peuvent le relâcher de manière ciblée grâce à l’utilisation d’ultrasons dirigés. En exploitant les cellules 4T1, un modèle de cancer du sein murin résistant à l’infection par VSV∆51, nous avons pu observer que les MB permettent efficacement le relâchement de molécules ainsi une infection accrue des cellules tumorales par le VO. Finalement, la troisième étude présentée dans cette thèse (chapitre 4) a tenté d’explorer le potentiel thérapeutique d’une famille de VS nouvellement décrite par nos collaborateurs: le BI-D1870 et le KA-019, deux inhibiteurs des kinases ribosomales s6. Les résultats obtenus jusqu’à présent nous ont permis de démontrer que ces deux molécules permettent une sensibilisation robuste des cellules 4T1 à une infection in vitro par VSV∆51. De premiers résultats in vivo ont également démontré que ces drogues permettent une meilleure réplication du virus au sein des tumeurs traitées ainsi qu’une diminution de la croissance tumorale. De manière générale, ce projet de recherche a permis d’approfondir nos connaissances sur l’utilisation des VO comme adjuvants de vaccination antitumorale, ainsi que d’évaluer le potentiel de différentes approches à améliorer l’efficacité thérapeutique de la virothérapie oncolytique par VSV∆51.
Embargo
Host-microbe interactions at the intestinal barrier in NADPH oxidase 2 defects : identification of new treatment targets for inflammatory bowel disease
Darbinian, Emma; Falcone, Emilia Liana (2025-05)
La maladie granulomateuse chronique “chronic granulomatous disease” (CGD) est causée par un défaut héréditaire dans l’un des six gènes codant les sous-unités (gp91phox, p47phox, p22phox, p67phox, p40phox) ou la chaperonne (EROS) formant le complexe NADPH oxydase 2 (NOX2), principalement présent dans les phagocytes. NOX2 est essentiel à la défense immunitaire, générant des espèces réactives de l'oxygène “reactive oxygen species” (ROS) nécessaires à l’activité microbicide des phagocytes et des voies de signalisation pro-inflammatoires. Ainsi, les patients atteints de CGD produisent peu ou pas de ROS et, par conséquent, souffrent d'infections récurrentes et de complications inflammatoires, notamment au niveau intestinal. Près de 50% des patients atteints de CGD souffrent de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), liée à une dérégulation immunitaire et un déséquilibre du microbiote intestinal. Bien que des études aient associé l’état hyperinflammatoire de la CGD à l’activation de l’inflammasome domaine de liaison aux nucléotides riche en leucine protéine 3 (NLRP3), son impact sur la barrière intestinale reste mal compris. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que les défauts de NOX2 entraînent des altérations du microbiote intestinal et des réponses mucosales, contribuant au développement de l'inflammation intestinale dans le contexte de la CGD. Dans une première étude, des modèles murins CGD ont permis d’explorer les interactions entre l’hôte et le microbiote à la barrière intestinale, en étudiant comment les microbes intestinaux influencent les parois épithéliales et les réponses immunitaires pour maintenir une homéostasie. Les réponses immunitaires mucosales et la composition du microbiote intestinale ont été comparées entre des souris sauvages “wild-type” (WT), dites ici en homéostasie, et de différents génotypes de CGD (gp91phox-/- ou p47phox-/-). Nos résultats suggèrent que le microbiote est altéré et influence les symptômes des souris avec la CGD de manière spécifique selon le génotype, avec des mécanismes distincts au niveau de la barrière intestinale. Plus spécifiquement, dans le cas de la CGD associée à la sous-unité gp91phox, une augmentation de l’activation de NLRP3 a été observée dans les cellules épithéliales, accompagné de réponses immunitaires pro-inflammatoires, tandis qu’une surcompensation en ROS épithélial a été mesurée chez les souris p47phox-/-. Ces résultats ont mis en évidence l'interaction entre les facteurs génétiques et le microbiote impliquée dans le développement de l’inflammation intestinale en révélant des cibles thérapeutiques spécifiques à chaque génotype. Nous avons ensuite étudié une cible thérapeutique spécifique pour traiter la MICI associée à la CGD : l’inflammasome NLRP3. La bêta-hydroxybutyrate (βHB), un corps cétonique produit lors du jeûne ou d’un régime cétogène faible en glucides, est un inhibiteur connu de l'inflammasome NLRP3. La diète cétogène a prouvé pouvoir modifier le microbiote intestinal diminuant l’inflammation à la barrière intestinale. Pour évaluer ce potentiel thérapeutique nous avons étudié le développement de l’inflammation intestinale dans des souris WT et gp91phox-/- après supplémentation en βHB, notamment sous régime cétogène. Nos résultats suggèrent qu’un régime cétogène réduit la susceptibilité à la colite chez des souris CGD en bloquant l'inflammasome NLRP3, entraînant des modifications de leur microbiote et de leurs réponses immunitaires, rétablissant ainsi la santé intestinale. De plus, nous avons démontré que la supplémentation en βHB seule peut atténuer l'inflammation intestinale, tant chez les souris CGD que dans les cellules mononucléées sanguines de patients. Les traitements actuels pour la MICI-associée à la CGD sont limités et peuvent comporter des risques significatifs pour la santé. Nos travaux suggèrent deux nouvelles approches thérapeutiques innovantes, basées sur une intervention diététique simple et sécuritaire, applicables à la CGD et potentiellement aux autres MICIs. Des études futures sur les interactions entre l’hôte et le microbiote pourraient améliorer l’efficacité des traitements en modulant le microbiote, contribuant ainsi à l’avancement d’une médecine personnalisée.
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Impact de la qualité de la nutrition parentérale néonatale sur l’interrelation à court et à long terme entre les métabolismes du glutathion, du peroxyde d’hydrogène endogène et la méthylation génique chez le cochon d’Inde
Mungala Lengo, Angela; Lavoie, Jean-Claude (2024-12)
Problématique: La nutrition parentérale (NP) telle qu’administrée aux unités de soins de néonatologie apporte les nutriments essentiels à la croissance et au développement des nouveau-nés qui sont incapables d’assimiler une alimentation entérale; cependant, elle est contaminée intrinsèquement par des molécules oxydantes (peroxydes) générées par l’interaction de ses composants. Les peroxydes induisent l’augmentation du potentiel redox du couple GSSG/2GSH, reflétée par un état cellulaire oxydé et caractéristique de la présence d’un stress oxydant non-radicalaire. En effet, les peroxydes diminuent les niveaux du glutathion, ce qui entraine la diminution de la capacité antioxydante de ces nouveau-nés, les rendant très vulnérables aux dommages oxydants. Ces dommages oxydants ont été associés à des altérations du métabolisme du glucose et des lipides, celui-ci étant modulé par le métabolisme du peroxyde d’hydrogène (H2O2) endogène et l’environnement redox de la cellule. Ces altérations du métabolisme énergétique constituent l’un des facteurs de risque de développement des maladies chroniques de type cardiométaboliques. Par ailleurs, de nombreuses études indiquent une prévalence précoce et plus élevée des maladies cardiométaboliques chez les individus nés prématurément. Cette prévalence serait liée à une reprogrammation métabolique consécutive à la modulation épigénétique, notamment des mécanismes de méthylation de l’ADN qui influencent la transcription génique. L’hypothèse émise est que le stress oxydant, initié par les peroxydes générés dans la NP néonatale, induit une reprogrammation permanente du métabolisme endogène du H2O2 et du glutathion, maintenant un stress oxydant non-radicalaire de manière chronique. Cet état d’oxydation chronique serait à l’origine de perturbations du métabolisme énergétique observées chez les sujets nés prématurément. L’objectif principal de cette thèse était d’étudier l’impact des peroxydes de la NP néonatale sur les liens mécanistiques entre les métabolismes du glutathion, du peroxyde d’hydrogène endogène et de la méthylation de l’ADN. Méthodes: Des cochons d’Inde nouveau-nés, âgés de 3 jours de vie étaient randomisés dans plusieurs groupes, nourris soit avec une diète standard (témoins) per os, soit avec la NP via un cathéter fixé dans la veine jugulaire. Pour tester les objectifs spécifiques énoncés dans la première étude de cette thèse, la NP était enrichie avec deux types d’émulsions lipidiques (Intralipid ou Smoflipid) et les solutions de NP étaient protégées ou non de la lumière. Dans la deuxième étude, les solutions de NP étaient supplémentées en glutathion disulfure (GSSG), à une concentration correspondant à 12 μM. Le GSSG a été ajouté pour servir de précurseur de la cystéine, afin d’améliorer les niveaux de glutathion chez les animaux. Les échantillons hépatiques ont été analysés 4 jours après le début de traitement (soit à 1 semaine de vie) ou 15 semaines après l’arrêt de la perfusion de la NP (soit à 16 semaines de vie), afin d’évaluer les effets à court et long terme, respectivement. Les résultats étaient comparés par une ANOVA et le seuil de signification des effets était fixé à p< 0,05. Résultats et discussion: L’administration de la NP néonatale pendant 4 jours a induit à une diminution du contenu hépatique en GSH, une augmentation du GSSG et, par conséquent, du potentiel redox du couple GSSG/2GSH, indiquant un état pro-oxydant. Cette modification du potentiel redox du glutathion dépendait des modalités nutritives. Une NP contenant l’émulsion lipidique Smoflipid a induit un état d’oxydation plus marqué dans le foie comparativement à celle contenant Intralipid. Une protection totale de ces solutions de NP contre la lumière ambiante (diminuant la génération de peroxydes) a atténué cette oxydation. Cette graduation du potentiel redox de glutathion était associée à une hyperméthylation du génome. Plus le potentiel redox était augmenté (oxydé), plus le génome était méthylé (r2 = 0,51; p<0,001). Le second article montre que cette hyperméthylation du génome affectait particulièrement le gène codant pour la glutathion peroxydase 1 (GPx1, un réducteur du H2O2). L’induction de la méthylation du génome était modulée par l’augmentation de l’activité des ADN méthyltransférases (DNMTs) en particulier, l’expression protéique des isoformes de la DNMT3a. L’augmentation du potentiel redox du glutathion a également modulé positivement le ratio S-adénosyl-méthionine (SAM)/S-adénosyl-homocystéine (SAH), respectivement, substrat et inhibiteur des méthyltransférases. À court terme, la NP a induit l’inhibition de la transcription de la GPx1 ainsi que de gènes impliqués dans la synthèse du glutathion, la glutamate-cystéine ligase (GCLC) et la glutathion synthétase (GSase). Ces données suggèrent une incapacité de la GPx1 de détoxifier les peroxydes, associée à une diminution de la synthèse endogène du glutathion, ce qui initie un stress oxydant. À long terme, les résultats montrent les effets similaires et délétères de la NP, à savoir une hyperméthylation de la GPx1 et une inhibition de la transcription des gènes GPx1, GCLC et GSase, indiquant la reprogrammation du métabolisme du H2O2. Par ailleurs, La supplémentation de la NP avec du glutathion disulfure (GSSG) a limité le stress oxydant en améliorant la réponse antioxydante à travers l’activation de la transcription du NRF2 (pour Nuclear factor erythroid-derived 2-like 2), ce qui a favorisé l’activation de l’expression des gènes impliqués dans cette réponse, à savoir la superoxyde dismutase (SOD2), la GPx1, la GCLC et la GSase. Conclusion: Les résultats de cette thèse suggèrent que le stress oxydant non-radicalaire initié par les peroxydes présents dans la NP néonatale et reflété par l’augmentation du potentiel redox du glutathion, reprogramme le métabolisme endogène du H2O2 à travers les modifications de la méthylation génique. Ces changements semblent être maintenus de manière permanente, au moins jusqu’à 15 semaines après l’arrêt de l’administration de la NP, ce qui pourrait expliquer les altérations du métabolisme énergétique observées à long terme dans les maladies cardiométaboliques des individus nés prématurément. Ces données montrent également que la supplémentation du glutathion sous sa forme oxydé (GSSG) dans la NP constitue une approche efficace et simple pour limiter le stress oxydant et ses conséquences subséquentes, notamment chez les prématurés, à la suite de l’administration d’une NP tel que procédé dans les unités des soins de néonatalogie.
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Étude de la soudaineté d’apparition du phénotype autistique avant 2 ans : une revue systématique
Friel, Léa; Mottron, Laurent (2025-05)
Contexte : Le trouble du spectre de l’autisme (TSA) regroupe une collection de phénotypes hétérogènes, aux étiologies complexes et indémêlables. D’après les parents, les cliniciens et la recherche, il émerge avant 2 ans. Sa prévalence croissante invite à mieux le comprendre, afin de procurer l’accompagnement adapté aux membres de son spectre. De plus, sa période de développement précoce, alors que la plasticité cérébrale est à son apogée, offre l’opportunité d’agir. Objectif : Caractériser les trajectoires développementales dans la période prodromique précise la sémiologie précoce de l’autisme et pointe vers les mécanismes biologiques sous-jacents. Un critère jamais étudié est la vitesse d’apparition des signes précoces. Est-ce que le phénotype autistique apparaît soudainement avant 2 ans ? Nous hypothétisons que c’est le cas, et d’autant plus chez une personne autiste prototypique. Méthodes : Nous avons conduit une revue systématique dans PsycInfo et MEDLINE le 31 octobre 2023, en sélectionnant les études sur la fratrie à risque d’enfants autistes, dite à haut-risque (HR), mesurant les Mullen Scales of Early Learning (MSEL) et/ou les Vineland Adaptative Behavior Scales (VABS) au moins deux fois avant 24 mois. Nous avons exclu les articles non originaux et sans résultat diagnostic. Nous avons estimé les trajectoires développementales et adaptatives, avant d’y appliquer un test de rupture validé par un test de t Student. Résultats : Nous avons sélectionné 38 études, comportant 8588 participants, et mené l’analyse quantitative sur 28 d’entre elles avec 5108 participants dont 490 autistes et 4618 non-autistes. Les âges de rupture et trajectoires varient grandement. Discussion : Nous avons discuté des limites dûes notamment aux risques de biais, aux inconsistances et imprécisions dans les designs méthodologiques ainsi que des implications pour la recherche et la clinique.
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Stratégies éducatives en nutrition dans le contexte des maladies chroniques du foie
Sophasath, Manila; Bémeur, Chantal (2025-05)
Les maladies du foie sont de plus en plus prévalentes au Canada. La cirrhose (maladie hépatique chronique), stade terminal des maladies du foie, entraîne un risque élevé de malnutrition chez les patients, ce qui compromet leur survie, affecte négativement leur qualité de vie et peut provoquer l’apparition d’autres complications. De ce fait, prévenir la détérioration de leur état nutritionnel est essentiel, d’autant plus que la littérature démontre que ces patients éprouvent souvent des difficultés à atteindre les cibles nutritionnelles recommandées, notamment en termes d’énergie et de protéines. De plus, il est rapporté que cette population possède un niveau de connaissances sous-optimal en lien avec les recommandations nutritionnelles propres à leur état. Ainsi, il est de mise de se pencher sur les stratégies pouvant optimiser leurs apports nutritionnels, dont l’élaboration de ressources éducatives en nutrition adaptées à ceux-ci. Les travaux de cette thèse présentent d’abord l’état de la littérature actuelle abordant les stratégies éducatives nutritionnelles qui ont été évaluées auprès de la population de patients vivant avec la cirrhose. Les résultats de cette revue narrative de la littérature démontrent qu’il n’existe que très peu d’études à ce sujet, ce qui constitue une lacune importante dans la prise en charge nutritionnelle de cette population. Une étude randomisée contrôlée à devis mixte a ensuite évalué l’impact d’une ressource éducative en nutrition dans le contexte des maladies chroniques du foie, le guide La nutrition pour la cirrhose, auprès de 39 patients, dont 23 dans le groupe intervention (Guide+ ; utilisation du guide pendant 6 mois) et 16 dans le groupe contrôle (Guide- ; aucune intervention éducative). Les résultats quantitatifs montrent une augmentation significative du niveau de connaissances en nutrition (p=0.032) et une réduction du risque de présenter de la malnutrition (p=0.021) dans le groupe Guide+ comparativement au Guide-. L’analyse qualitative a mis en évidence des éléments d’appréciation et d’insatisfaction, notamment des difficultés liées à la navigation du guide, les différentes issues et sentiments résultant de son utilisation. Un troisième volet de la thèse a étudié l’intérêt des patients à recevoir une éducation nutritionnelle via l’utilisation de technologies. Parmi les 77 participants, 72,7 % étaient intéressés à cette approche. Les patients intéressés ont obtenu des scores de compétences technologiques significativement plus élevés que les patients non-intéressés (p<0.001). De plus, les patients non intéressés étaient diagnostiqués davantage avec une cirrhose d’origine alcoolique. Parmi les préférences des patients intéressés, l’envoi de matériel éducatif et de capsules vidéo par courriel et les formations préenregistrées ont été les plus mentionnées. En conclusion, peu de stratégies éducatives en nutrition ont été élaborées et évaluées chez les patients atteints de cirrhose. L’utilisation du guide La nutrition pour la cirrhose pendant 6 mois a amélioré les connaissances en nutrition et réduit le risque nutritionnel. Bien que la majorité des patients soient intéressés aux plateformes numériques pour l’éducation nutritionnelle, d'autres pourraient nécessiter des approches alternatives/complémentaires ou une formation en technologies.
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La protéine régulatrice de la signalisation des protéines G 9 (RGS9) régule positivement la sécrétion d’insuline, mais pas la prolifération des cellules bêta dans les îlots de Langerhans de souris
Ferragne, Sarah; Poitout, Vincent (2025-05)
La cellule bêta joue un rôle majeur : sécréter de l’insuline dans le but de maintenir une glycémie optimale pour le corps. Ce processus est régulé par plusieurs facteurs, dont les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Lorsqu’un ligand se lie à un RCPG, celui-ci est activé induisant un changement conformationnel à une protéine G et une liaison du GTP à sa sous-unité alpha. Pour arrêter ce signal, une protéine régulatrice de la signalisation des protéines G (RGS) hydrolyse la molécule de GTP en GDP. Des études montrent que la protéine RGS9 est exprimée dans les cellules endocrines du pancréas et qu’elle pourrait réguler la sécrétion d’insuline. Nous montrons dans ce mémoire que RGS9 est impliqué dans la sécrétion d’insuline. Premièrement, lorsque du glucose ou de l’insuline est injecté chez les souris RGS9-/-, celles-ci sont intolérantes au glucose et insensibles à l’insuline. Puis, des pseudoîlots infectés avec un adénovirus codant un ARN interférant contre RGS9 présentent une moins grande capacité à sécréter de l’insuline après un test de sécrétion statique d’une heure. Aussi, après avoir mesurer le nombre de cellules bêta (GFP+Ins+EdU+) par cytométrie en flux, il ne semblerait pas que RGS9 régule les mécanismes de prolifération des cellules bêta. Pour finir, nous montrons qu’un modèle de souris RGS9-/- largement utilisé est inadéquat puisque nous détectons encore des transcrits dans ses cellules endocrines pancréatiques par PCR quantitative. Nous espérons que ce travail permettra de mieux caractériser les mécanismes de régulation de la sécrétion d’insuline comme la voie du récepteur dopaminergique/Gαi qui est une voie que nous supposons interagir avec RGS9.
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La repondération sensorielle chez les adultes ayant une presbyacousie, porteurs ou non-porteurs d'appareils auditifs
Behtani, Lydia; Champoux, François (2023-09)
Les risques de chutes, chez les adultes de plus de 40 ans, suscitent une préoccupation à l’échelle mondiale en raison de leur impact sur la santé individuelle et les systèmes de santé. Le déclin du contrôle postural dû à l’âge est un facteur de risque majeur associé à une augmentation du risque de chutes. Un autre facteur contribuant au risque accru de chutes est la perte auditive. Bien que le contrôle postural repose sur une boucle de rétroaction continue intégrant principalement les informations somatosensorielles, visuelles et vestibulaires, des recherches récentes indiquent que les informations auditives jouent un rôle dans la stabilisation et l’orientation du corps dans l’espace. La presbyacousie détériore progressivement ces informations auditives avec l’âge, et pourtant, son impact sur le contrôle postural demeure à ce jour peu compris. En effet, il demeure difficile de comprendre le rôle de la modalité auditive dans le contrôle postural et son poids relatif par rapport aux autres modalités sensorielles (pondération sensorielle), notamment chez les adultes âgés. La première étude vise à examiner l’impact de la presbyacousie sur le contrôle postural et la pondération sensorielle. Les performances posturales d’adultes âgés, avec ou sans presbyacousie, ont été comparées à celles de jeunes adultes ayant une acuité auditive normale afin de distinguer les effets de l’âge des changements pathologiques causés par la presbyacousie. Par ailleurs, si la presbyacousie réduit le contrôle postural et augmente les risques de chute, alors une restauration des informations auditives visant à corriger cette presbyacousie pourrait contribuer à diminuer ces risques. Ainsi, des interventions telles que le port d’appareils auditifs pourraient aider à prévenir les chutes en améliorant le contrôle postural tout en corrigeant la presbyacousie.
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Traitement de la névralgie du nerf trijumeau réfractaire associée à la sclérose en plaques : résultats cliniques de la radiochirurgie par CyberKnife
Guillemette, Albert; Nguyen, Dang Khoa; Fournier-Gosselin, Marie-Pierre; Obaid, Sami (2025-05)
La névralgie du nerf trijumeau est une affection douloureuse, chronique et invalidante, caractérisée par des douleurs faciales intenses, souvent décrites par les patients comme des décharges électriques. Ces symptômes peuvent être attribués à diverses causes, telles qu’une compression vasculaire du nerf ou la présence de plaques démyélinisantes liées à la sclérose en plaques. À ce jour, les données probantes sur les traitements non pharmacologiques des patients atteints de plaques démyélinisantes et souffrant de névralgie du trijumeau demeurent limitées. La prévalence plus élevée de cette névralgie chez les patients atteints de sclérose en plaques, comparée à la population générale, l’état de vulnérabilité accru de ces patients en raison du fardeau que représente la sclérose en plaques sur leur qualité de vie, ainsi que leur tendance à être réfractaires aux traitements conventionnels, soulignent l’importance d’étudier cette population. C’est dans ce contexte que ce travail, mené auprès de ces patients, vise à évaluer les effets d’un traitement couramment utilisé dans notre institution, soit la radiochirurgie par CyberKnife. Une collecte de données rétrospective a été réalisée sur 50 patients atteints de névralgie de trijumeau et sclérose en plaques traités au Centre hospitalier de l’Université de Montréal par CyberKnife entre 2009 et 2022, dans le but d’évaluer : 1) l’efficacité du traitement en termes de réduction de la douleur, 2) la sécurité du traitement, et 3) les facteurs prédictifs d’un meilleur soulagement. Nos résultats montrent que le CyberKnife permet de soulager adéquatement une majorité de patients, bien que ses effets bénéfiques tendent à diminuer au fil du temps. La complication la plus fréquemment observée est une perte de sensibilité faciale, généralement peu incommodante. Il est également intéressant de noter que la présence d’une compression vasculaire est un facteur prédictif d’un soulagement plus durable. En conclusion, la radiochirurgie par CyberKnife constitue une option de traitement prometteuse pour soulager les patients atteints de névralgie du nerf trijumeau réfractaire et de sclérose en plaques puisque cette technique s’avère être à la fois efficace et sécuritaire.
Embargo
Identification d’une nouvelle complexité de l’identité et la fonction des myocytes au cours de la myogenèse embryonnaire chez les vertébrés
Nahlé, Sarah; Côté, Jean-François; Cayouette, Michel (2025-05)
Lors de la myogenèse, les cellules progénitrices musculaires s'engagent dans la lignée des myoblastes, se différencient en myocytes, puis fusionnent pour former des fibres musculaires multinucléées. Pourtant, les mécanismes initiaux de ce processus, notament durant l’embryogenèse, demeurent mal compris. Sur le plan moléculaire, des études récentes ont identifié deux fusogènes spécifiques aux vertébrés, Myomaker et Myomixer, comme étant essentiels à la fusion. Leur activité repose toutefois sur la dynamique du cytosquelette d’actine. Bien que les régulateurs de l’actine Dock1/Elmo/Rac1 soient essentiels à la fusion des myoblastes, les voies de signalisation contrôlant la GTPase Rac1 dans ce context restent largement méconnues. Dans cette thèse, nous avons cherché à répondre à deux questions fondamentales : 1) Quels mécanismes initient la formation du muscle ? 2) Quels interacteurs en amont régulent Rac1 lors de la fusion des myoblastes ? Dans le chapitre 2, nous avons réalisé une analyse transcriptionelle à l’échelle unicellulaire sur des somites de souris, permettant d’identifier deux états distincts de myocytes, Mc1 et Mc2. Les Mc1 expriment à la fois Myomaker et Myomixer, tandis que les Mc2 n’expriment que Myomaker. L’hybridation in situ fluorescente et l’immunofluorescence ont révélé la présence simultanée des deux populations dans les mêmes somites. Le traçage de lignée, effectué à l’aide de la souris Myomixer-T2A-Cre a démontré que Mc2 dérive de Mc1. Sur le plan moléculaire, le rôle des facteurs de transcription Mef2a et Rxrg dans la régulation de la transcription de Myomixer, et donc de la transition Mc1-Mc2, a été mis en évidence. L’inhibition de l’expression de Mef2a entraîne une diminution de la transcription de Myomixer. Nous avons également démontré une interaction entre Rxrg et les facteurs myogéniques MyoD ou MyoG, modulant leur activité transcriptionnelle au promoteur de Myomixer dans des essais de luciférase. Ces résultats révèlent une diversité fonctionelle des myocytes au cours du développement musculaire chez la souris, remettant en question la vision traditionelle de l’homogénéité des précurseurs musculaires chez les vertébrés. Dans le chapitre 3, nous avons analysé l’interactome de Rac1 pendant la myogenèse à l’aide d’un marquage dépendant de la proximité et nous avons démontré ses changements dynamiques au cours de la prolifération et de la différenciation des myoblastes. Nous avons identifié de nouveaux interacteurs, Piezo1 et Pacsin2, impliqués dans la réponse aux stimuli mécaniques et dans l’assemblage des lipides rafts, respectivement. De plus, nous avons observé une translocation différenciation-dépendante de Pacsin2, passant des vésicules cytoplasmiques à la membrane plasmique, suggérant un rôle potentiel dans la fusion des myoblastes. Nos découvertes apportent de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à la fusion et mettent en évidence des candidats prometteurs pour des investigations futures. Cette étude met en évidence un niveau de complexité auparavant méconnu dans l’identité et la fonction des myocytes au cours du développement musculaire embryonnaire et identifie de nouveaux candidats prometteurs pour la fusion des myoblastes.
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Étude transcriptomique de la réponse immunitaire dans les lésions de sclérose en plaques
Ben Ahmed, Skander; Prat, Alexandre; Tétreault, Martine (2024-12)
Cette étude approfondie se concentre sur les variations des profils transcriptomiques et immunitaires dans différentes régions cérébrales touchées par la sclérose en plaques (SEP), une maladie auto-immune chronique qui affecte le système nerveux central (SNC). Grâce à l’utilisation du séquençage de l’ARN en vrac (bulk RNA-seq), nous avons étudié l’expression des gènes dans la matière blanche et le cortex d’apparence normale. Ces analyses ont permis de détecter des changements transcriptomiques précoces, présents avant même l’apparition de lésions visibles cliniquement. Ces modifications incluent notamment une activation des voies immunitaires innées, suggérant que ces altérations initiales pourraient jouer un rôle clé dans l’évolution de la maladie. Notre analyse a révélé que la réponse immunitaire innée est omniprésente dans les tissus d'apparence normale, tandis que la réponse immunitaire adaptative est spécifiquement associée aux lésions, surtout celles situées dans la matière blanche périventriculaire (PVWML), ce qui souligne la dynamique de la progression de la SEP. Les PVWML présentent un profil transcriptionnel distinct, marqué par une expression accrue de gènes liés à la réponse immunitaire, par rapport à celles de la matière blanche profonde (DWML) ou de la matière grise corticale (CL). Les gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée, tels que C4A et C4B, sont particulièrement régulés à la hausse dans les PVWML, témoignant d’une activation spécifique du système du complément dans ces zones. Cette hétérogénéité des profils immunitaires et pathologiques entre les types de lésions illustre des mécanismes distincts impliqués dans la progression de la SEP. En examinant également le statut de démyélinisation, nos analyses révèlent des différences notables entre les lésions en phase active et celles en phase post-démyélinisation. les processus transcriptionnels varient considérablement entre ces deux états, avec une régulation plus intense des processus inflammatoires et immunitaires dans les lésions post-démyélinisation. Les résultats ont également mis en lumière des gènes et des voies clés impliqués dans la pathologie de la SEP, notamment ceux liés à l'activation microgliale, à la migration des leucocytes, à la phagocytose, à la régulation du système du complément et aux voies des cellules B/anticorps. En résumé, cette étude met en lumière des mécanismes moléculaires spécifiques à la progression de la SEP, incluant une contribution clé des réponses immunitaires innées et adaptatives, une activation distincte du système du complément, et des dynamiques transcriptionnelles différentiées entre les phases actives et réparatrices des lésions. Ces résultats approfondissent notre compréhension de la pathogenèse de la SEP et offrent des pistes prometteuses pour l'identification de biomarqueurs et le développement de thérapies ciblées adaptées aux différents types de lésions.
Embargo
Exploring function and binding specificity of RAS small GTPases and their effector proteins
Bernal Astrain, Gabriela; Smith, Matthew (2024-12)
Depuis leur découverte il y a plus de cinq décennies, les oncoprotéines HRAS, KRAS et NRAS ont fait l'objet de recherches approfondies. Selon la base de données, American Association for Cancer Research (AACR), les mutations de ces GTPases RAS sont fréquentes dans une proportion importante de cancers, en particulier dans les trois principales causes de décès liés au cancer dans le monde, à savoir le cancer du poumon, le cancer colorectal et le cancer pancréatique. Ces mutations oncogénétiques, principalement situées aux résidus Gly12, Gly13 et Gln61, bloquent les GTPases dans leur état actif. Lorsque les GTPases RAS sont activées, elles interagissent avec des effecteurs en aval et déclenchent diverses voies de signalisation qui régulent des processus cellulaires essentiels tels que la croissance, la prolifération, l'expression génique et l'apoptose. Les H/K/NRAS sont les membres fondateurs d'une grande famille appelée les GTPases RAS. La famille compte 160 membres, et tous les membres semblent fonctionner de manière similaire. Récemment, certains membres de cette superfamille ont fait objet d’études plus approfondies, qui ont montré leur incapacité à se lier aux nucléotides ou à hydrolyser correctement le GTP, et ont alors étés appelés pseudoGTPases. Les GTPases les plus proches des RAS, à savoir RRAS, RRAS2 et MRAS, semblent se lier aux mêmes effecteurs de RAS et activer leurs voies de signalisation en aval. Contrairement aux H/K/NRAS, RRAS, RRAS2 et MRAS ne sont pas des moteurs fréquents de cancer, mais contribuent plutôt à un groupe de maladies associées à la voie MAPK, appelées globalement RASopathies. Dans le cadre de mes études doctorales, j'ai exploré les caractéristiques biochimiques des RRAS, RRAS2 et MRAS, ce qui nous a permis d'identifier MRAS comme une pseudoenzyme. Malgré sa grande homologie avec les H/K/NRAS, nos études révèlent que MRAS est incapable de charger intrinsèquement le GTP, tant in vitro qu’à l’intérieur des cellules de mammifères. MRAS est supposé se lier à RAF ainsi que nucléer le complexe holophosphatase SHOC2-PP1Cα, nécessaire à l'activation de la voie MAPK – deux processus qui sont considérés comme directs et dépendants du GTP. Ces résultats, ainsi que la transformation oncogénique induite par MRAS ii dans des lignées cellulaires telles que NIH 3T3, ont été obtenus à l’aide de mutants synthétiques de MRAS basés sur des mutations fréquentes de RAS (G22V, Q71L). Nous montrons que ces mutants, ainsi que la mutant G23V associé aux RASopathies, sont également incapables de charger le GTP. En revanche, les mutations G22V et Q71L permettent à MRAS liée au GDP d'adopter une conformation active, où elle peut former des complexes avec RAF et le complexe SHOC2-PP1Cα, fournissant ainsi une explication des résultats précédents. Ces résultats offrent également une explication plausible du rôle du mutant G23V en tant que facteur déclenchant les RASopathies. De plus, nos travaux soulignent l'importance de caractériser systématiquement les GTPases, car même des homologues proches de RAS peuvent présenter une biochimie unique qui passe inaperçue autrement. Dans ma thèse de recherche, j'ai également exploré la question de la spécificité des interactions entre GTPases et effecteurs. Bien qu’il est connu que les effecteurs de RAS se lient aux GTPases RAS via les domaines de liaison à Ras (RBD), des preuves récentes suggèrent que certains effecteurs canoniques ainsi que les protéines contenant un RBD peuvent interagir avec des GTPases autres que RAS. De plus, le changement d'un seul acide aminé peut modifier de manière significative les affinités de liaison. Cela est particulièrement évident pour ARAF et BRAF, deux isoformes de la famille des kinases sérine/thréonine RAF, qui représentent les effecteurs de RAS les mieux étudiés. J'ai examiné les interactions par paires entre la famille des GTPases RRAS et les RBD d'ARAF et de BRAF, et j'ai constaté que bien qu'ARAF et BRAF présentent une plus grande affinité pour KRAS, elles montrent des préférences distinctes pour les GTPases RRAS. Les données ITC ont révélé qu'ARAF avait une affinité plus forte pour RRAS, tandis que BRAF pour RRAS2. J'ai également déterminé que l'interaction RRAS-RAF est conservée pour les orthologues chez C. elegans, LIN-45/Raf lié à RAS-1 (RRAS/2) et LET-60/RAS, avec des affinités similaires. Bien que les études biochimiques sur les protéines de C. elegans soient peu nombreuses, leur utilisation en tant qu'organisme modèle pour comprendre les associations génétiques a été précieuse pour examiner les voies de signalisation, y compris la voie MAPK en aval de RAS/LET-60 et RAF/LIN-45. Les données disponibles suggèrent une association entre SOC-2/SHOC-2 et RAS-1 dans le développement vulvaire de C. elegans, ce qui est cohérent avec un lien dans la régulation de la voie MAPK. Étant donné que MRAS est une pseudoenzyme conservée et compte tenu de iii l'interaction préservée RRAS-RAF à travers les espèces, RRAS/2 pourraient être explorés comme possibles nucléateurs du complexe SHOC2-PP1Cα, ce qui n'a pas encore été envisagé. Dans l'ensemble, ces études fournissent de nouvelles observations sur MRAS, une pseudoenzyme étroitement liée à RAS, ainsi que de nouvelles pistes à explorer pour le partenaire GTPase dans le complexe SHOC2-PPICα. De plus, ces résultats soulignent l'importance d'examiner systématiquement la fonction des protéines, les subtilités de la fonction enzymatique des GTPases et les interactions avec leurs protéines effectrices.
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Effects of continuous rocking stimulation over consecutive nights on sleep and memory consolidation ; (Effets d'une stimulation berçante continue lors de plusieurs nuits consécutives sur le sommeil et la consolidation de la mémoire)
Phillips, Emma-Maria; Dang-Vu, Thien Thanh (2025-04)
Le présent travail explore l’utilisation d’une stimulation berçante continue durant la nuit, une approche de recherche émergente qui suscite un intérêt croissant en raison de ses effets potentiels sur la qualité du sommeil et la consolidation de la mémoire, via la modulation des fuseaux de sommeil et des ondes lentes. Dix-neuf jeunes adultes en bonne santé ont testé un prototype de lit berceur conçu et fabriqué à Montréal, au Canada, pendant trois nuits consécutives. Comparée à deux nuits stationnaires consécutives, la stimulation berçante n’a montré aucun effet significatif, ni positif ni négatif, sur la consolidation de la mémoire. Cependant, lors de la première nuit, elle a eu un certain impact négatif sur l’architecture du sommeil et les ondes cérébrales, bien qu’elle ait réussi à entrainer les ondes lentes. Au cours des nuits suivantes, une amélioration progressive de la qualité du sommeil a été observée, suggérant un effet d’accoutumance à la stimulation. Les résultats soulignent l’importance d’une conception soignée des prototypes de lits berceurs, en particulier la fluidité du mouvement et le niveau sonore, des éléments qui n’avaient pas été suffisamment pris en compte auparavant. Cette étude montre que ces facteurs peuvent avoir un impact considérable sur l’efficacité de la stimulation berçante, ce qui a des implications importantes pour la conception de futurs prototypes.
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Rôle de la protéine ARF1 dans l'expression et la fonction de PD-L1 dans le cancer du sein triple négatif
Lejri, Rania; Claing, Audrey (2025-04)
Le cancer du sein triple négatif (TNBC) représente la forme la plus agressive de cancer du sein. Ces tumeurs ont la capacité de moduler leur environnement afin de favoriser la progression du cancer. Notamment, la petite protéine G ARF1 est hautement exprimée dans ces cancers et contribue à la capacité invasive des cellules tumorales menant à la formation de métastases. Nos résultats préliminaires montrent que la déplétion d’ARF1 diminue l’expression membranaire du point de contrôle PD-L1, une protéine importante dans l’évasion immunitaire des cellules cancéreuses. La réactivation de la réponse immunitaire antitumorale est une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement de plusieurs cancers. Comme seulement environ 30% des patientes atteintes de TNBC répondent à l’immunothérapie, nous devons identifier de nouvelles cibles pharmacologiques qui pourraient être utilisées pour le développement de thérapies complémentaires. Dans notre étude, nous nous sommes intéressés à comprendre comment ARF1 contrôle la fonction et l’expression de PD-L1. Aussi nous avons proposé d’élucider une partie du mécanisme moléculaire par lequel cette petite GTPase contrôle l’expression de PD-L1 à la membrane plasmique. Nos premiers résultats suggèrent que le rôle principal d’ARF1 est de réguler le transport vésiculaire du point de contrôle nouvellement synthétisé, en facilitant son acheminement depuis l’appareil de Golgi jusqu’à la membrane plasmique, où il contribue aux mécanismes d’évasion immunitaire des cellules tumorales. Les expériences préliminaires dans les sphéroïdes indiquent que ARF1 joue un rôle clé dans le maintien de l’intégrité structurelle des sphéroïdes, suggérant que la protéine pourrait également influencer les interactions cellulaires et le micro-environnement tumoral dans les structures en 3D. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que ARF1 pourrait ouvrir la voie à de nouvelles perspectives de traitements et stratégies thérapeutiques complémentaires.
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DeepECG-SSL : Un modèle fondationnel d’ ECG exploitant l’apprentissage auto-supervisé pour améliorer la prédiction des maladies cardiovasculaires
Sowa Samo, Hugues Achille; Avram, Robert (2024-12)
Chaque année, des millions d’ECGs sont effectués sur différents patients afin de diagnostiquer diverses pathologies cardiaques. Dans cette étude, nous proposons et évaluons un modèle fondationnel pour l’analyse des ECGs, DeepECG-SSL pré-entraîné selon une approche d’apprentissage auto-supervisée contrastive. Ce modèle a été adapté à plusieurs tâches notamment la détection de 77 diagnostics cardiaques regroupés en six catégories, et la prédiction de six biomarqueurs numériques incluant la régression et la classification de la fraction d’éjection du ventricule gauche (LVEF), la prédiction de la fibrillation auriculaire jusqu’à cinq ans avant son diagnostic, la détection et le typage du syndrome du QT long. DeepECG-SSL a été comparé à un autre modèle fondationnel, DeepECG-SL, suivant les critères de performances sur dix jeux de données de validation externe, d’équité, de confidentialité et d’efficacité énergétique. Pour l’interprétation des ECGs, les deux modèles obtiennent des performances de validation externe sur les centres hospitaliers similaires avec un AUROC de 0.9827 (95%CI 0.9826, 0.9827) pour DeepECG-SL contre un AUROC de 0.9826 (95%CI 0.9827, 0.9827) pour DeepECG-SSL. Pour les biomarqueurs numériques, comme la prédiction LVEF ≤ 40, DeepECG-SSL atteint un AUROC de 0.8925 (95%CI 0.8915, 0.8935) contre un AUROC de 0.8647 (95%CI, 0.8636, 0.8658) pour DeepECG-SL en validation externe sur les centres hospitaliers. Les deux modèles sont équitables, et DeepECG-SL nécessite moins de ressources énergétiques.
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La Laminine Beta 2 comme potentiel biomarqueur dans la sclérose latérale amyotrophique
Hardy, Nolwenn; Robitaille, Richard (2025-04)
La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), également connu sous le nom de maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative fatale caractérisée par la dégénérescence progressive des motoneurones (MNs) corticaux et spinaux. Avant leur perte, un des premiers événements physiopathologiques observés est l’altération de la jonction neuromusculaire (JNM), interface essentielle entre le muscle et l’axone terminal moteur, entourée par la glie (démontré dans plusieurs modèles animaux et chez l’humain). Cette altération survient lorsque les MNs ne vont plus connectés au muscle auquel ils étaient ancrés, c’est ce qu’on appelle une dénervation. Sans cette connexion, les muscles vont s’affaiblir et dépérir. Au fur et à mesure que la pathologie s’installe, de plus en plus de muscles vont être atteints, jusqu’à atteindre en dernier lieu les muscles respiratoires, menant au décès du patient. L'activité d'un muscle dépend de l'action coordonnée de ses unités motrices (UM) dont les caractéristiques varient d'un muscle à l'autre. Cette diversité d’UM met en avant une vulnérabilité́ différente à la dénervation dans la SLA : les UM Rapides et fatigables sont plus sensibles à la dénervation tandis que les UM Lentes sont plus résistantes. Bien que de récentes études ont mis en avant des cycles d’innervation et de dénervation des JNMs avant la perte totale de connexion, la conséquence de ces changements morphologiques sur la lame basale, site d’ancrage de la connexion MN-muscle, reste peu exploré. Nous avons émis l’hypothèse que l’occurrence de ces dynamismes morphologiques modifient la composition protéique de cette lame basale, notamment, la laminine beta 2 (Lβ2). Cette protéine matricielle est l’élément d’ancrage des différents éléments de la JNM au cours du développement de la JNM et pour son maintien à l’âge adulte. Son rôle architectural a été démontré et son altération mène à un envahissement de la cellule de Schwann provoquant une altération de la neurotransmission, elle-même permettant la contraction volontaire des muscles. Dans cette étude, nous avons analysé les niveaux de Lβ2 dans différents muscles affectés par la SLA à l’aide d’immunofluorescence et d’imagerie confocale. En marquant la lame basale, l’axone terminal, et les récepteurs nicotiniques postsynaptiques, nous avons évalué l’intégrité de la JNM et la modulation de la Lβ2 à différents stades de la pathologie. Nos résultats montrent que dès le stade présymptomatique de la pathologie, une diminution significative de Lβ2 est détectable, indépendamment de la nature du muscle étudié. La réduction des niveaux de la Lβ2 permet de mettre en avant un potentiel biomarqueur de pronostique. À des stades avancés, où les premiers symptômes moteurs apparents servent de profil de diagnostic, cette diminution persiste sans variation supplémentaire, indiquant que la modulation de la Lβ2 reflète l’installation précoce de la pathologie mais ne corrèle pas avec sa progression. Ces résultats suggèrent que la Lβ2 pourrait constituer un biomarqueur pronostic précoce, ouvrant des perspectives pour un diagnostic anticipé de la SLA. Cette avancée pourrait réduire le délai actuel entre l’apparition des premiers symptômes et le diagnostic, permettant ainsi une prise en charge et un développement thérapeutique plus rapide. En se focalisant davantage sur la période d’installation silencieuse de la maladie, nous permettons un rebond des recherches thérapeutiques sur une fenêtre de temps correspondant à l’installation silencieuse mais progressive de la SLA. Enfin, en ciblant la fenêtre temporelle silencieuse mais critique de la maladie, ce biomarqueur pourrait révolutionner la prise en charge clinique en permettant un diagnostic avant l'apparition des premiers symptômes moteurs servant, à l’heure actuel d’appui de diagnostic.
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Évolution des paramètres psychosociaux et physiologiques affectant l’expérience sportive des joueurs de hockey
Huard Pelletier, Vincent; Lemoyne, Jean; Trudeau, François (2025-04)
La compétence perçue est cruciale tant pour le développement que pour la pratique continue d'activité physique chez les jeunes athlètes. Cette thèse, articulée autour de trois articles, examine comment la compétence perçue est conceptualisée au hockey sur glace pendant l'adolescence, comment elle évolue durant cette période dans des cohortes des deux sexes et quels sont les facteurs développementaux qui l’influencent. L'étude initiale de cette thèse se concentre sur le développement d'une échelle pour mesurer spécifiquement la compétence perçue des joueurs de hockey sur glace. Des questionnaires ont été distribués à des joueurs de différentes catégories d'âge et niveaux de compétition dans la province de Québec. Les résultats ont permis de conceptualiser la compétence perçue en hockey sur glace, en mettant en évidence les six dimensions spécifiques qui la composent. Cette échelle a été validée pour s’assurer de sa fiabilité et sa validité et est maintenant un outil de choix pour évaluer la perception de compétence chez les joueurs de hockey sur glace. La deuxième étude examine l'évolution de paramètres physiologiques et anthropométriques, ainsi que de la compétence perçue chez les jeunes athlètes de hockey sur glace au cours de leur adolescence. Utilisant une approche de suivi de cohorte, des données ont été collectées auprès de joueurs et joueuses tout au long d'une période cruciale de leur développement sportif. Cette étude explore comment ces paramètres évoluent au fil du temps et s’ils évoluent différemment en fonction de la maturation physique des participants ou de leur sélection dans une équipe nationale. Elle démontre d’ailleurs que les perceptions de soi restent stables durant l’année, que les joueurs moins matures tendent à davantage se percevoir positivement dans les dimensions psychologiques de la compétence perçue et que les tests physiques ne sont pas efficaces comme outil de sélection des joueurs. La troisième étude évalue les relations entre la compétence perçue dans le hockey sur glace, l'effet d'âge relatif, la spécialisation précoce dans le sport, et la position des joueurs sur la glace. Une analyse de pistes causales a été utilisée pour modéliser l'impact de ces facteurs sur la compétence perçue spécifiquement en hockey sur glace, ainsi que sur les compétences sportives plus générales. Les résultats mettent en lumière une contribution positive de la spécialisation sportive précoce sur la compétence perçue et différentes perceptions en fonction de la position jouée. De plus, les joueurs nés plus tard dans l’année et ceux à la fin de l’adolescence possèdent des perceptions moins positives. Cette thèse contribue de manière significative à notre compréhension de la compétence perçue au hockey sur glace, tout d’abord avec le développement et la validation d’une échelle pour évaluer la compétence perçue des joueurs. De plus, elle examine l'évolution des paramètres physiologiques et anthropométriques, ainsi que de la compétence perçue, durant l'adolescence des joueurs de hockey. Enfin, elle décrit les liens entre la compétence perçue, l'âge relatif, la spécialisation sportive précoce et la position des joueurs. Les principales connaissances qui ressortent de cet ouvrage abondent dans le même sens que la littérature portant sur les perceptions de soi, tout en jetant un regard sur l’environnement de développement du hockeyeurs adolescent Québécois.

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