Faculté de médecine – Thèses et mémoires

URI permanent de cette collectionhttps://hdl.handle.net/1866/2591

Cette collection présente les thèses et mémoires des étudiant.e.s de la Faculté de médecine de l'Université de Montréal. Depuis l'automne 2018, les thèses et mémoires du Département de Kinésiologie de l'Université de Montréal sont maintenant, conformément au nouveau rattachement de cette unité à la Faculté de médecine, disponible dans cette collection.

1990 - : Couverture exhaustive (quelques titres manquants)
avant 1990 : Période non couverte ou couverture partielle

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Navigating the interface of biosynthetic implants and treatment modalities for Herpes Simplex Virus type 1 infections
Callai da Silva, Natalia; Griffith, May; Talbot, Sébastien (2025-06)
Le virus de l'herpès simplex de sérotype 1 (HSV-1) est la cause la plus fréquente de cécité infectieuse dans les pays développés. On dispose de peu d'informations sur les événements précoces des infections oculaires à HSV-1. Bien que les thérapies antivirales éliminent le virus, elles ne parviennent pas à prévenir la latence ou la réactivation, qui sont les principales causes de lésions cornéennes. Nous souhaitons donc approfondir nos connaissances actuelles sur les infections à HSV-1 en testant la faisabilité de deux approches thérapeutiques potentielles pour traiter les infections cornéennes à HSV-1: 1) bloquer l'entrée du virus dans les cellules et 2) bloquer l'activité virale en empêchant la réactivation des virus latents, car ces derniers sont asymptomatiques. Après inoculation dans la cornée centrale, les virus HSV-1 ont été principalement localisés dans le limbe, soit la zone entourant la cornée où se trouvent les cellules souches, ce qui suggère une infection préférentielle de celles-ci. Les nerfs cornéens proviennent des ganglions trijumeaux (TG) et innervent la cornée via le plexus nerveux cornéen situé dans la région limbique de la cornée. C'est dans les ganglions trijumeaux que les virus sont transportés par voie rétrograde après l'infection initiale de la cornée et qu'ils entrent en latence jusqu'à leur réactivation. Nous émettons d’abord l'hypothèse que les peptides de défense innée de l'homme peuvent bloquer l'entrée du virus, et ensuite que la réduction au silence des gènes qui favorisent l'activation virale à l'aide d'un petit ARN interférent (siRNA) empêchera la réactivation virale. Des travaux antérieurs ont montré que le LL37, une cathélicidine humaine et un peptide de défense innée de l'hôte, possède des propriétés antivirales. Le GF19, un fragment bioactif modifié du LL37, a réduit les charges virales in vitro et dans les cornées ex vivo. L'efficacité antivirale du GF19 a été confirmée dans des cultures épithéliales et neuronales, où le peptide a permis de bloquer l'entrée du virus dans les cellules, mais s’est révélé inefficace pour bloquer l'activité virale une fois l'infection établie. Des données in vitro suggèrent également que le GF19 pourrait interagir avec le canal TRPV1 dans les neurones. Un essai de docking in silico a démontré la possibilité d'une liaison non compétitive du GF19 au canal, favorisant les changements de conformation associés à l'ouverture de son pore. Le blocage de la réactivation virale du HSV-1 a été testé à l'aide de siRNA ciblant ICP0, une protéine induite par le virus et nécessaire à l'activation virale. Les TG de souris infectées par le HSV-1 et traitées avec un siRNA ciblant ICP0, délivré par des liposomes couplés à un peptide neurotrope (NTP), présentaient des niveaux d'ICP0 et de HSV-1 inférieurs à ceux des témoins. Cela suggère que le couplage avec le NTP pourrait contribuer à promouvoir le neurotropisme des liposomes vers le limbe, près du plexus nerveux cornéen, et vers le TG. De plus, les souris ayant reçu un siRNA couplé au NTP présentaient des symptômes cliniques moins graves, et beaucoup moins de virus ont été trouvés dans le limbe. Dans l'ensemble, les liposomes siHSV-NTP inhibent l'expression de la protéine de réplication précoce ICP0 et réduisent les quantités de HSV-1 dans la cornée et le plexus nerveux cornéen des animaux infectés. En conclusion, le GF19 et le siRNA contre l'ICP0 présentent tous deux une activité antivirale par des voies différentes. Par conséquent, la prochaine étape prometteuse consiste à étudier les effets synergiques possibles des deux thérapies proposées contre le HSV-1 dans le traitement de l'infection à HSV-1.
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Characterization of SRD5A3 congenital disorder of glycosylation and glycogen storage disease type III in Caenorhabditis elegans patient specific models
Daghar, Hiba; Parker, Alex (2024-12)
Les maladies neurométaboliques rares posent des défis importants en raison de leur physiopathologie complexe et de la rareté des options thérapeutiques spécifiques aux patients. Cette thèse utilise le nématode Caenorhabditis elegans (C. elegans) comme modèle pour caractériser des conditions spécifiques aux patients telles que du trouble congénital de la glycosylation SRD5A3 (SRD5A3-CDG) et la maladie de stockage du glycogène de type III (GSDIII), faisant progresser notre compréhension de ces maladies et explorant de nouvelles avenues thérapeutiques. Dans le premier projet, nous avons développé le premier modèle viable de SRD5A3-CDG, élucidant les phénotypes liés à la maladie tels que le retard de développement, les anomalies neuronales et les changements métaboliques dans la voie du mévalonate. Grâce à un criblage de médicaments à haut débit, nous avons identifié l'atorvastatine comme une piste thérapeutique potentielle, dont la validation translationnelle est en cours dans un essai clinique en cours chez un patient américain atteint de CDG. Les travaux futurs visent à disséquer les mécanismes dépendants et indépendants du cholestérol de l'atorvastatine en utilisant d'autres modèles in vivo, tels que le poisson zèbre. Le second projet s'est concentré sur l'élucidation des mécanismes de la GSDIII. Le modèle C. elegans a révélé une accumulation de glycogène analogue à la pathologie humaine, ainsi qu'une altération de la motilité, de la durée de vie et de la progéniture. En intégrant le criblage pharmacologique à l'interférence ARN et aux approches de séquençage, CHK1 a été identifié comme un modificateur génétique potentiel de l'accumulation de glycogène. Une validation plus poussée dans des modèles de mammifères est cruciale pour faire progresser ces résultats vers une application thérapeutique. Des recherches supplémentaires sont proposées pour explorer l'activité catalytique différentielle des enzymes de débranchement du glycogène et leurs implications dans les sous-types de GSDIII. Cette thèse souligne le potentiel du nématode C. elegans en tant que modèle translationnel pour les maladies rares, comblant les besoins entre la recherche fondamentale et la médecine personnalisée. Nos résultats démontrent comment les modèles de nématodes spécifiques aux patients peuvent informer la médecine de précision, en favorisant les collaborations pour développer des thérapies innovantes pour les maladies métaboliques rares. Ce travail contribue au domaine plus large des soins de santé personnalisés en abordant les défis multiples des maladies rares par le biais d'approches interdisciplinaires.
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From natural language and graph processing to novel biomarker discoveries : cross-domain application of type 2 diabetes meta-genetic and multi-omics mining
Li, Shiying; Rutter, Guy; Ibberson, Mark (2024-12)
L'imbrication des mécanismes génétiques, moléculaires, du mode de vie et des facteurs environnementaux contribue à la complexité de maladies telles que le diabète de type 2 (DT2). De nombreuses approches ont été utilisées pour démêler cette complexité et identifier de nouveaux marqueurs associés à la maladie. En outre, avec les progrès rapides des technologies de séquençage à haut débit et des algorithmes d'apprentissage automatique au cours des dernières années, une nouvelle frontière de possibilités est apparue pour les chercheurs. Dans ce projet, nous présentons deux méthodes basées sur l'apprentissage automatique qui visent à découvrir de nouveaux marqueurs génétiques et multi-omiques associés au DT2. L'épistasie est le phénomène par lequel une variante génétique empêche une autre variante provenant d'un locus différent de manifester ses effets. L'étude de la structure et de l'évolution des maladies complexes montre que l'épistasie et les interactions génétiques sont un résultat inévitable du processus d'évolution, quelle que soit la manière dont on l'appréhende. Toutefois, la question de savoir comment combiner au mieux la représentation de la structure des gènes et la modélisation des interactions dans un modèle de bout en bout pour la recherche d'épistasie reste ouverte. Nous proposons ici une nouvelle méthode de détection des épistasmes, le transformateur hiérarchique HB-LT (Haplotype Block Long Short-Term Memory Hierarchical Transformer). Le HB-LT utilise des blocs d'haplotypes pré-parés comme entrée et emploie deux couches de mécanismes d'attention multi-têtes pour modéliser efficacement les signaux d'interaction associés au phénotype à la fois dans et entre les blocs d'haplotypes. Il démontre des améliorations substantielles par rapport aux méthodes traditionnelles de recherche exhaustive et aux réseaux neuronaux évolutifs entièrement connectés. Le regroupement des SNP en blocs d'haplotypes réduit la dimensionnalité et l'espace de recherche des signaux d'épistasie. En outre, en capturant les effets combinés des SNP voisins plutôt qu'en traitant chaque SNP individuellement, la méthode HB-LT est plus susceptible d'expliquer une plus grande variance phénotypique. Les informations génétiques germinales fournissent des données stables à long terme qui ne sont pas affectées par des facteurs externes. En revanche, les données omiques telles que la lipidomique, la métabolomique et la protéomique sont plus dynamiques et fluctuent en fonction des changements physiologiques à court et à moyen terme, des stimuli externes et des influences environnementales. Chaque couche omique peut être analysée individuellement pour identifier les biomarqueurs associés aux maladies. En revanche, le profilage multi-omique, qui implique la mesure, l'intégration et l'analyse complètes d'ensembles de données moléculaires à travers plusieurs couches omiques dans un ensemble d'échantillons, est devenu un autre fortin de premier plan pour de nombreux chercheurs. En capturant des signaux provenant de couches omiques complémentaires, le profilage multi-omique permet d'explorer l'interaction complexe entre plusieurs couches de molécules biologiques et d'identifier des biomarqueurs au niveau du système. Ici, 180 lipides plasmatiques circulants et 1 195 protéines plasmatiques circulantes provenant de 1 134 individus de deux cohortes T2D indépendantes, Hoorn Diabetes Care System (DCS) et Genetics of Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland (GoDARTS), ont été soumis à une méthode de profilage multi-omique, Similarity Network Fusion (SNF). Dans les deux cohortes, on peut observer deux sous-groupes de DT2 distincts sur le plan moléculaire. Ces deux sous-groupes présentent des différences en termes de détérioration de la glycémie, de sensibilité à l'insuline et de sécrétion. Les signatures moléculaires clés qui distinguent les sous-groupes comprennent les triacylglycérols, la sphingomyéline, le testican-1 et le récepteur de l'interleukine-18. Ces signatures, qui couvrent plusieurs couches omiques, pourraient permettre de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents du DT2 et s'avérer prometteuses en tant que nouveaux marqueurs pronostiques de la maladie.
Embargo
Réponse immunitaire des lymphocytes T suite à l’infection par le SARS-CoV-2 et à la vaccination chez diverses populations
Nantel, Sabryna; Decaluwe, Hélène (2025-06)
La pandémie de COVID-19 causée par le SARS-CoV-2 aura donné lieu à des événements sans précédent. Une situation d’urgence sanitaire déclarée par l’organisation mondiale de la santé au printemps 2020 avait menée à la mise en place de nombreuses mesures de confinement afin de restreindre la propagation ainsi que les effets néfastes de ce virus sur les populations. Malgré tout, plus de sept millions de décès sont attribués mondialement à la COVID-19 par l’organisation mondiale de la santé en date de l’automne 2024. Considérant l’urgence de cette situation et le besoin de mobiliser un maximum de ressources afin de répondre aux questions et inquiétudes se présentant au début de la pandémie, nous avons changé ma thématique de recherche. Le but de ma thèse visait donc à caractériser les réponses cellulaires T induites suite à l’infection par le SARS-CoV-2 et éventuellement, avec l’arrivée des vaccins contre la COVID-19 vers la fin de l’année 2020, à décrire l’effet de la vaccination sur les réponses cellulaires T. Dans un premier temps, mes travaux, en collaboration avec les équipes du Dre. Caroline Quach, Dre. Mariana Baz et Dr. Guy Boivin, ont permis de mieux informer les recommandations des autorités de santé publique au niveau national et provincial. Effectivement, nos travaux ont permis de démontrer que les individus ayant été infectés de façon asymptomatique présentaient de plus faibles réponses mémoires et nécessitaient ainsi une seconde dose de vaccin afin de développer une immunité plus efficace face au SARS-CoV-2 (Nantel et al., Frontiers in Immunology, 2023).1 Dans un deuxième temps, une collaboration au sein du CoVaRR-Net (Réseau de Réponse Rapide aux Variants du Coronavirus de l’anglais Coronavirus Variants Rapid Response Network) avec les Dre. Jennifer Gommerman et Dre. Anne-Claude Gingras, avait permis d’établir qu’une infection par le variant Omicron BA.1 était aussi, sinon plus efficace, qu’une dose de rappel de vaccin monovalent administré par voie intramusculaire. L’amélioration considérable des niveaux d’anticorps détectés dans la salive ainsi que de la capacité de neutralisation de nombreux variants du SARS-CoV-2 suite à l’infection permet également de mettre en évidence la nécessité de développer des stratégies vaccinales plus localisées tel que les vaccins intranasaux (Nantel, Sheikh-Mohamed et al., Mucosal Immunology, 2024).2 Dans un troisième temps, nous avons effectué une étude sur la réponse vaccinale au SARS-CoV-2 chez des enfants atteints de déficit immunitaire humoral. Nous avons ainsi démontré que ces enfants parvenaient à développer une réponse mémoire T efficace, mais que leurs niveaux d’anticorps et leur capacité à neutraliser le virus étaient considérablement réduits comparativement aux enfants sains. De façon intéressante, la plupart de ces enfants ont été infectés sans rapporter de symptômes, ce qui pourrait indiquer que la protection conférée par les lymphocytes T serait suffisante afin de limiter les effets néfastes de l’infection par le SARS-CoV-2 (Nantel et al., en préparation, 2025). Dans un dernier temps, considérant le fait que de moins en moins d’enfants sont vaccinés contre la COVID-19, nous nous sommes interrogés quant à la réponse mémoire développée suite à l’infection chez les enfants comparativement aux adultes. Dans le cadre d’une collaboration avec Dre. Anne Pham-Huy et Dr. Marc-André Langlois, nous avons pu mettre en évidence que bien que les enfants et les adultes présentent des réponses humorales similaires, la réponse cellulaire T face au SARS-CoV-2 est nettement plus élevée chez les adultes. J’ai investigué afin de tenter d’expliquer ce résultat en évaluant les réponses cellulaires T face à des coronavirus communs tel que HCoV-OC43 et HCoV-HKU1. Nous avons pu constater que les enfants présentaient des réponses d’intensité comparable aux coronavirus communs ainsi qu’au SARS-CoV-2, alors que la fréquence de cellules sécrétant de l’IFN-gamma en réponse au SARS-CoV-2 était démesurément élevée chez les adultes comparativement à leur réponse aux coronavirus communs (Nantel et al., Pediatric Research, 2025). Ce résultat est particulièrement pertinent considérant que les manifestations cliniques de la COVID-19 sont souvent similaires à un rhume chez l’enfant et que les complications de l’infection par le SARS-CoV-2 sont généralement plus fréquentes chez les adultes. Sommairement, mes travaux de doctorat ont permis de mieux comprendre les réponses cellulaires T développées dans différents contextes d’immunisation ainsi que chez des populations variées. Grâce aux nombreuses collaborations mises en place, il m’a également été possible d’en apprendre davantage sur la réponse humorale en ayant accès à des résultats provenant de techniques effectuées dans des équipes spécialisées en anticorps liants et neutralisants. J’ai ainsi pu présenter un portrait relativement complet de la réponse immunitaire adaptative spécifique au SARS-CoV-2 dans chacun de mes articles, dont les résultats ont permis d’orienter les recommandations vaccinales de la santé publique à plusieurs reprises au cours de la pandémie.
Embargo
Le Rôle de l'Irisine dans la pathophysiologie de l'Encéphalomyélite Myalgique
Souma, Bernard; Moreau, Alain; Akoume, Marie-Yvonne; Elbakry, Mohamed; Elremaly, Wesam (2024-12)
L'encéphalomyélite myalgique (EM), également connue sous le nom de syndrome de fatigue chronique (SFC), est une maladie invalidante caractérisée par une fatigue persistante, un malaise post-effort (PEM) et un dysfonctionnement systémique affectant les systèmes métabolique, immunitaire et neurologique. Malgré son lourd fardeau sur la santé, les mécanismes sous-jacents de l’EM demeurent mal compris. Les perturbations du métabolisme énergétique ont émergé comme un facteur critique dans la physiopathologie de l’EM. L’irisine, une myokine libérée lors de l’activité physique, joue un rôle essentiel dans la régulation de l’homéostasie énergétique et a montré un potentiel prometteur pour soulager la fatigue dans les troubles neurologiques. Cependant, son rôle dans l’EM n’a pas encore été étudié. De plus, la thrombospondine-1 (TSP-1), une glycoprotéine de la matrice extracellulaire dont les niveaux sont élevés dans l’EM, est hypothétisée pour influencer l’activité de l’irisine, aggravant potentiellement la dysrégulation métabolique et la fatigue. Cette étude transversale a inclus 92 patients atteints d’EM et 44 témoins sédentaires en bonne santé. Les niveaux plasmatiques d’irisine ont montré une corrélation significative avec la gravité du PEM. Les expériences de spectroscopie diélectrique cellulaire ont révélé une inhibition réciproque entre l’irisine et la TSP-1, dépendante de la concentration. Le blocage de HSP90, un cofacteur clé pour l’intégrine αVβ5, a amplifié l’inhibition de l’irisine par la TSP-1. Ces résultats suggèrent que des niveaux élevés de TSP-1 pourraient altérer la signalisation de l’irisine dans l’EM, contribuant à la fatigue sévère et au PEM. Cibler l’axe irisine–TSP-1 pourrait représenter une stratégie thérapeutique prometteuse.
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Étude des facteurs psychologiques et socioculturels qui influencent la sensibilité à la douleur chez des adultes en bonne santé
Fahmi, Imene; Piché , Mathieu; Carbonneau, Noémie (2025-05)
Cette étude examine la relation entre l'autocompassion et la sensibilité à la douleur chez des individus en bonne santé, en tenant compte des facteurs psychologiques ainsi que des différences liées au sexe et au genre. L'objectif principal est d'analyser comment l'autocompassion, ainsi que des facteurs tels que la dépression, l'anxiété, la peur de la douleur, la dramatisation et la vigilance à l'égard de la douleur, influencent la perception de la douleur. Les seuils de douleur ont été mesurés à l'aide d'un algomètre numérique, tandis que divers questionnaires ont évalué les facteurs psychologiques et les traits de genre. Les résultats révèlent que les hommes présentent des seuils de détection et de tolérance à la douleur significativement plus élevés que ceux des femmes. De plus, la masculinité, mesurée à l'aide du questionnaire des attributs personnels (PAQ), émerge comme un prédicteur clé des seuils de douleur, atténuant ainsi l'influence du sexe biologique. Ces résultats suggèrent que les traits de genre, en particulier la masculinité, jouent un rôle significatif dans la perception et la tolérance à la douleur. En outre, la dramatisation et la peur de la douleur se sont révélées être des prédicteurs négatifs significatifs de la tolérance à la douleur, tandis que l'autocompassion, bien qu'elle soit positivement associée à la tolérance, n'a pas présenté d'effet significatif. Ces résultats soulignent l'importance d'intégrer les différences de sexe et de genre ainsi que les facteurs psychologiques pour mieux comprendre et gérer la douleur.
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Développement d’un biocapteur électrochimique à base d’ADN pour la détection de la protéine NT-proBNP, un biomarqueur de l’insuffisance cardiaque
Nicole, Yasmine; Vallée-Bélisle, Alexis; Perreault, Jonathan (2024-12)
L’insuffisance cardiaque est une pathologie caractérisée par une incapacité du cœur à assurer une contraction efficace, entrainant en un manque d’apport sanguin vers les organes et les tissus. Cette condition concerne actuellement 6.5 millions d’Américains âgés de 20 ans et plus (1). Le diagnostic est établi à la suite d'un examen clinique approfondi, accompagné par des tests échographiques et électrocardiographiques, ainsi que des analyses sanguines permettant de quantifier les biomarqueurs circulants spécifiques pour l’IC, soit la NT-proBNP ou la BNP. Cependant, le diagnostic ainsi que le suivi de la condition dépendent fortement sur les infrastructures médicales. En effet, cette dépendance n’est pas optimale par la nécessité de visites récurrentes, souvent accompagné avec un délai entre visites, un délai de traitement et une augmentation des couts associés. Il y a donc une grande nécessité de pouvoir développer une nouvelle technologie décentralisée « point-of-care » permettant de doser les niveaux de NT-proBNP de façon simple, rapide et spécifique directement au domicile des patients. L’objectif du projet est donc de développer une telle technologie sous forme de biocapteur. Afin de réaliser ceci, deux types d’éléments de reconnaissance ont été sélectionnés parmi la littérature : un aptamère et trois anticorps spécifiques pour NT-proBNP. Un système de détection électrochimique ampérométrique a été élaboré autour de ces éléments, exploitant l’hybridation d’ADN et les réactions d’oxydoréduction médiées par le bleu de méthylène. Des phases d’optimisations sont nécessaires pour vérifier la limite de détection ainsi que la corrélation entre les concentrations en biomarqueur et le signal électrochimie générée. Le système basé sur l’aptamère suggère la détection de la protéine NT-proBNP dans le sang à une concentration de 1,269 µg/mL en moins de 10 minutes, générant un gain de signal de 314 % comparé au contrôle négatif. Ce système a permis de mettre en lumière l’influence de la composition des séquences d’ADN ainsi que la capacité de reconnaissance de l’aptamère pour NT-proBNP. Le système basé sur l’anticorps suggère la détection de NT-proBNP avec un gain de 14% dans le sang avec la même concentration. Suite à des étapes subséquentes d’optimisations, ce dernier système pourrait voir son gain de détection amélioré. Ce deuxième système a permis d’évaluer l’impact de différents attachements sur l’ADN et souligne l’importance de l’utilisation d’un détergent pour limiter les interactions non spécifiques, contribuant à l’amélioration des courants électrochimiques obtenus. En conclusion, ces travaux posent les premières étapes du développement d’un biocapteur portable qui pourrait transformer la gestion clinique de l’insuffisance cardiaque en facilitant un suivi personnalisé, continu et non invasif.
Embargo
The impact of sociodemographic factors on the acceptability of digital mental health care : a scoping review and a quantitative exploration among individuals with psychotic disorders
Abouzeid, Nagi; Lal, Shalini (2025-03)
Introduction: Les personnes atteintes de troubles mentaux, en particulier celles des communautés marginalisées, rencontrent souvent des obstacles pour accéder aux services thérapeutiques. Les innovations numériques en santé mentale (INSM) sont des outils prometteurs pour améliorer cet accès, en complément aux soins en présentiel. Cependant, il est important d’évaluer l'acceptabilité des INSM, c’est-à-dire la manière dont elles sont perçues et utilisées, et d’évaluer comment celles-ci varient entre différents groupes sociodémographiques. Objectifs: L'objectif premier est d'entreprendre une revue de la littérature sur le rôle des différences démographiques dans l'acceptabilité des INSM. Le deuxième objectif est d'évaluer l’impact des différences démographiques dans l'utilisation et l'acceptabilité de l’intervention Horyzons-Canada (HoryzonsCa) auprès de personnes atteintes de troubles psychotiques. Méthodologie: Pour le premier objectif, un examen de la portée a été réalisé selon la méthodologie décrite dans JBI Manual for Evidence Synthesis. Le deuxième objectif s'inscrit dans la Phase 3 de l'étude HoryzonsCa. Les données, analysées en utilisant des tests non paramétriques, incluent les informations sur l'utilisation de HoryzonsCa et les réponses au questionnaire d'acceptabilité (rempli 12 semaines suivant l’inscription sur la plateforme). Résultats: Concernant le premier objectif, 23 des 42 articles inclus ont noté des variations démographiques en matière d'acceptabilité, principalement liées à l'âge et au genre. Concernant le deuxième objectif, 50 des 66 participants inscrits sur HoryzonsCa ont rempli le questionnaire d'acceptabilité. Des différences d'utilisation et d'acceptabilité ont été observées selon l'âge, le genre, la race, le niveau d'éducation et le statut professionnel.
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Prévention de l’hypoglycémie liée à l’exercice physique chez les personnes vivant avec le diabète de type 1
Molveau, Joséphine; Rabasa-Lhoret, Rémi; Heyman, Elsa; Tagougui, Sémah (2025-05)
Le diabète de type 1 touche un nombre croissant de personnes à travers le monde. Bien que l'activité physique présente des bénéfices indéniables pour la santé globale, l'hypoglycémie reste une barrière majeure à sa pratique régulière pour les personnes vivant avec le diabète de type 1 (pvDT1). La gestion de l’hypoglycémie repose sur l’adaptation des doses d’insuline (quantité et moment) et des apports glucidiques, mais les recommandations actuelles restent relativement générales (pour revue, article 1 de la thèse). Cette thèse vise à évaluer l’impact du moment de la journée (post-prandial vs post-absorptif) ainsi que des ajustements de l’insuline en fonction des modalités de traitement (multi-injections [MDI], pompe à insuline [CSII], pancréas artificiel) sur la prévention de l’hypoglycémie induite par l’exercice. Les travaux se divisent en trois volets basés sur des études cliniques randomisées (articles 2 à 4) et une étude observationnelle (article 5). Principaux résultats et conclusions 1. Période postprandiale : Une étude en laboratoire (article 2) a exploré l’effet de délais différents après un repas (1h vs. 2h avec une réduction du bolus d’insuline chez des participants sous MDI. Une autre étude (article 3) a évalué cet effet avec un pancréas artificiel utilisant l’annonce anticipée de l’exercice. Débuter l’exercice 2h vs. 1h après un repas (avec une réduction du bolus d’insuline de 50% pour les participants sous MDI et 33% pour ceux sous pancréas artificiel) n’a pas modifié l’ampleur de la baisse de glycémie, ni le risque d’hypoglycémie, qui était nul dans tous les cas. 2. Période post-absorptive : Une étude clinique (article 4) a comparé les effets de deux réductions du débit basal d’insuline (80% vs 40%) et de deux modalités d’exercice (continu modéré vs intermittent intense) sur les fluctuations glycémiques, chez des participants sous CSII. La baisse de glycémie à l’exercice était atténuée lors de l’exercice intermittent intense comparé à l’exercice continu modéré et tendait à être atténuée lors de la réduction de 80% vs. 40% du débit basal, mais sans différence significative sur le risque d’hypoglycémie. 3. Période post-exercice : Une étude observationnelle (article 5) a analysé les stratégies spontanées des participants pour prévenir l’hypoglycémie nocturne. Une autre étude clinique (article 4, deuxième volet) a comparé les stratégies basées sur la réduction de l’insuline ou les collations glucidiques après l’exercice. La collation au coucher était une stratégie fréquente mais souvent accompagnée d’un bolus d’insuline, augmentant le risque d’hypoglycémie nocturne. Les stratégies testées dans l’étude clinique n’ont pas montré de différences significatives sur le temps passé en hypoglycémie nocturne. Nos travaux suggèrent que réduire davantage le débit basal 90 minutes avant un exercice en période post-absorptive ou réaliser un exercice intermittent intense plutôt qu’un exercice continu modéré pourrait atténuer la baisse de glycémie. Les situations étudiées étaient probablement déjà efficaces pour réduire le risque hypoglycémique, expliquant le faible nombre d’épisodes hypoglycémiques observés. Ces travaux soulignent la nécessité d’une approche personnalisée et ouvrent la voie à des recommandations plus précises pour adapter les doses d’insuline, promouvoir une pratique d’exercice mieux tolérée, et encadrer la gestion post-exercice pour prévenir l’hypoglycémie nocturne chez les pvDT1.
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Caractérisation et mécanismes sous-tendant la perception normale de l’intensité des sons et de l’hypersensibilité auditive
Bigras, Charlotte; Hébert, Sylvie; Duda, Victoria (2025-05)
Objectif : L’objectif général de cette thèse est d’explorer les mécanismes sous-jacents à la perception normale de l’intensité sonore et à l’hypersensibilité auditive, tout en clarifiant les distinctions entre l’hyperacousie et la sensibilité au bruit. La thèse repose sur quatre études distinctes, chacune ayant des objectifs et des méthodologies spécifiques. Méthodologie : L’étude 1 visait à réaliser une revue de portée des recherches sur les potentiels évoqués auditifs afin de mieux comprendre les mécanismes de l’hyperacousie et d’explorer des pistes pour une mesure objective de cette condition. L’étude 2 avait pour but d’examiner la distribution et les corrélations entre les scores du Hyperacusis Questionnaire (HQ) et de la Noise Sensitivity Scale (NSS) dans des populations clinique et non clinique afin de fournir des données normatives et d'explorer les distinctions entre hyperacousie et sensibilité au bruit; et de comparer les scores des participants avec et sans tolérance réduite au son aux deux questionnaires. L’étude 3 avait pour objectif de vérifier s'il était possible de dissocier la sonie en deux dimensions distinctes : sensorielle et affective, en utilisant deux échelles spécifiques pour examiner leur corrélation et leur dissociation, tout en examinant les facteurs prédictifs de ces perceptions. Enfin, l’étude 4 visait à documenter l’efficacité de la thérapie sonore dans le traitement de l’hyperacousie persistante après un traumatisme craniocérébral léger (TCCL). Résultats : L’étude 1 a recensé 35 articles publiés entre 2002 et 2021 sur l’utilisation des potentiels évoqués auditifs pour évaluer l’hyperacousie. Ces études ont été classées en quatre catégories d’étiologies : troubles neurodéveloppementaux, troubles neurologiques, dommages auditifs induits et hyperacousie idiopathique. La majorité des travaux a exploré des paradigmes de filtrage sensoriel, d’habituation et de détection de déviants, suggérant que des déficits attentionnels pourraient être impliqués dans certains types d’hyperacousie. L’étude 2 a comparé les scores des questionnaires HQ et NSS complétés auprès de 103 jeunes adultes sains et 95 anciens combattants, observant une corrélation modérée à forte entre les deux échelles (r = 0,58 à 0,74), confirmant leur chevauchement conceptuel. L’étude 3, a exploré les dimensions sensorielle et affective de la sonie chez 102 jeunes adultes sains. Les résultats ont montré que ces dimensions peuvent être dissociées, bien qu’elles soient corrélées à haute intensité sonore. Des scores plus élevés au NSS ont prédit des perceptions plus intenses et déplaisantes, tandis que les scores plus élevés de dépression ont prédit des perceptions plus faibles et moins plaisantes. Enfin, l’étude 4 a documenté l’efficacité de la thérapie sonore chez huit participants souffrant d’hyperacousie persistante après un TCCL, avec des améliorations notées chez au moins cinq participants sur plusieurs mesures d’issues cliniques. Discussion : Les résultats des quatre études combinées ont permis de mieux comprendre la distinction entre l’hyperacousie et la sensibilité au bruit. Ils ont révélé que l’hyperacousie peut se manifester sous diverses formes cliniques, influencées par des facteurs sensoriels, affectifs et cognitifs. La thérapie sonore semble être un traitement prometteur pour améliorer la tolérance au son dans le cadre du TCCL, bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour mieux comprendre ses mécanismes et optimiser ses paramètres.
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Le soutien par les pairs et son rôle dans le développement professionnel continu des ergothérapeutes
Moreau, Emmanuelle; Vachon, Brigitte; Rochette, Annie (2025-05)
Contexte : Tout au long de leur carrière, les ergothérapeutes doivent s’engager dans un processus de développement professionnel continu (DPC), un processus d’apprentissage expérientiel qui favorise l’amélioration des compétences. Le soutien par les pairs (SPP) est une stratégie fréquemment utilisée par les ergothérapeutes, mais sa nature souvent informelle nuit parfois à la perception et à la reconnaissance de sa contribution au DPC. Objectif : Explorer la façon dont le SPP est utilisé par les ergothérapeutes à des fins de DPC. Méthodes : Ce mémoire comporte deux études. La première utilise l’extension PRISMA pour mener une revue de la portée visant à faire un portrait des études effectuées sur le SPP en ergothérapie et à identifier les facteurs influençant sa mise en œuvre et ses effets. La seconde étude repose sur une approche de théorisation ancrée constructiviste pour explorer la perception du rôle du SPP et sa contribution au DPC des ergothérapeutes. Résultats : La revue de la portée, incluant 53 articles publiés entre 1991 et 2023, montre que les études recensées portent sur trois formes de SPP : individuelle, de groupe, et à composantes multiples. Les facteurs influençant l’accès et l’utilisation du SPP sont en lien avec le contexte et le caractère formel ou informel du SPP. Des retombées sont décrites sur les trois dimensions de l’apprentissage : cognitive, émotionnelle et sociale. Dans la seconde étude, la théorisation est ancrée dans l’expérience de 15 ergothérapeutes. Les résultats indiquent les motifs qui incitent les ergothérapeutes à consulter leurs pairs : besoin de soutien émotionnel, aide au raisonnement clinique et à la prise de prise de décision ainsi que le soutien à la carrière. Ils révèlent également des facteurs influençant l’accès, l’utilisation et les effets du SPP regroupés en trois catégories : les caractéristiques du soutien, de la relation entre pairs et du milieu de pratique. Le processus non linéaire et itératif d’interaction et de réflexion entre pairs contribue à des effets primaires (changement de perspective, motivation à la prise de risque) et secondaires (sentiment d’efficacité personnelle et équipe apprenante). Conclusion : Les travaux menés dans ce mémoire contribuent à une meilleure compréhension du rôle du SPP dans un contexte de DPC en milieu de travail, tant sur le plan individuel que collectif.
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Influence de l'inactivation du gène Parkin dans les cellules microgliales sur la neuro-inflammation et la vulnérabilité des neurones dopaminergiques : implications pour la maladie de Parkinson
Nedjar, Ilyes; Trudeau, Louis-Éric (2025-05)
Décrite pour la première fois en 1817, par le médecin James Parkinson, elle reste un défi pour la recherche médicale. La maladie de Parkinson, une pathologie neurodégénérative complexe est multifactorielle causant des symptômes moteurs tels que les tremblements au repos, la rigidité et l’instabilité posturale. S’ajoutent à cela l’existence des symptômes non-moteurs englobant les troubles d’humeur, des épisodes de dépression, d'anxiété et de dysfonctionnements cognitifs. L'altération du système gastro-intestinal, des troubles olfactifs et du sommeil ont été également diagnostiqués rendant ainsi le quotidien du patient lourd. Les thérapies actuelles sont non curatives mais tendent à améliorer la qualité de vie du patient. Il est probable que plusieurs mécanismes interagissent pour provoquer la dysfonction et la perte des neurones dopaminergiques (neurones DA) de la substance noire (SN) et d'autres neurones vulnérables dans la maladie de Parkinson. De plus en plus de preuves soutiennent l'hypothèse selon laquelle l'activation du système immunitaire contribue à la pathogenèse de la maladie de Parkinson. Dans le cerveau, les microglies sont les principaux acteurs locaux des réponses immunitaires. Ces cellules sondent constamment leur microenvironnement local et interagissent avec les neurones par le biais de facteurs sécrétés. Dans les tissus post-mortem de la maladie de Parkinson et dans les modèles animaux de cette maladie, des preuves d'activation des microglies ont été rapportées. En raison des preuves croissantes suggérant l'implication de l’ubiquitine E3 ligase, Parkin, dans l'immunité innée et acquise, nous avons émis l'hypothèse que la perte de fonction de ce produit génique pourrait entraîner une activation accrue des microglies à la suite d’infections, avec des effets néfastes subséquents sur les neurones DA. En étudiant les microglies primaires issues de souris néonatales dépourvues de Parkin, nous avons observé que, comme prévu, ces cellules modifient radicalement leur morphologie après exposition à l'endotoxine bactérienne LPS, passant d'une forme polarisée à une forme amiboïde, et présentent une expression accrue de gènes pro-inflammatoires tels que le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH-I), le complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH-II), l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) et la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) indépendamment de Parkin. Conformément à notre hypothèse de recherche, nous avons observé que les microglies dépourvues de Parkin (Parkin-/-) montrent une sécrétion accrue d'IL-6 et d'autres cytokines et chimiokines en réponse au LPS. Elles présentent également une survie et prolifération accrue par rapport aux cellules WT. La coculture à court terme de microglies juvéniles Parkin-/- activées avec des neurones DA de la SN n'a pas induit de perte de ces neurones. Contrairement à nos attentes, les cellules microgliales juvéniles protègent les neurones DA de la toxicité induite par la neurotoxine MPP+. Ces conclusions concernant l’absence d’effets délétères des microglies activées sur les neurones DA et la mise en évidence de leurs capacités à protéger les neurones DA nous ont conduits à réfléchir sur le rôle de ces microglies juvéniles. Les résultats de ce projet de thèse soutiennent l'hypothèse d'une réponse immunitaire innée altérée dans le cerveau en cas de perte de fonction de Parkin dans la maladie de Parkinson.
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Pratiques et déterminants de l’introduction de l’alimentation complémentaire
Nantel, Audrey; Gingras, Véronique (2025-04)
Contexte : Durant les deux premières années de la vie, l’enfant effectue une transition alimentaire majeure en passant du lait maternel et/ou des préparations commerciales pour nourrissons vers une alimentation diversifiée. Plusieurs études ont démontré que certaines pratiques d’introduction de l’alimentation complémentaire permettraient de minimiser le risque de maladies chroniques, comme l’obésité ou les allergies alimentaires, et de favoriser le développement de saines habitudes alimentaires sur le long terme. Des études transversales ont toutefois constaté une faible adhésion aux recommandations officielles dans plusieurs communautés, et bien que des études qualitatives aient tenté d’identifier les déterminants de ces pratiques, peu ont été menées au Canada, et peu se sont intéressées au rôle exercé par les pères dans ce processus décisionnel. Objectifs : S’inscrivant dans une perspective réaliste critique, ce mémoire avait pour objectif d'explorer les déterminants des décisions et l'influence de la dynamique parentale durant l'introduction de l'alimentation complémentaire au Québec. Méthodes : Vingt-quatre duos de parents (incluant 12 duos primipares et 12 duos multipares) ont été recrutés et ont complété l’étude suivant un devis qualitatif. Les caractéristiques sociodémographiques ainsi que les pratiques d’allaitement et d’introduction de l’alimentation complémentaire ont d’abord été évaluées à l’aide de questionnaires. Les participants ont ensuite réalisé des entrevues semi-structurées basées sur le Modèle Socio-Écologique, qui ont été analysées par analyse de contenu dirigé. Résultats : Le développement de l’enfant, la création d’une expérience plaisante et la praticité ont été soulevés comme des éléments déterminants dans les décisions parentales liées à l’introduction de l’alimentation complémentaire. Les sœurs et les amies, les réseaux sociaux et les ressources numériques constituent d’importantes sources d’informations chez les mères, qui sont majoritairement responsables de ces décisions. Parallèlement au faible sentiment d’efficacité personnelle perçu chez les pères, certaines mères évoquent une pression et une fatigue informationnelle accrues durant cette période. Conclusion : Ce mémoire établit un portrait de l’expérience parentale vécue durant la période d’introduction de l’alimentation complémentaire au Québec. Les résultats pourraient s’avérer particulièrement pertinents pour les instances de santé publique qui souhaitent élaborer des interventions inclusives, adaptées aux besoins et à la réalité des parents durant cette période.
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Role of circulating miRNAs in Adolescent Idiopathic Scoliosis (AIS) pathogenesis
Khatami, Nasrin; Moreau, Alain (2024-11)
La scoliose idiopathique de l'adolescent (SIA) représente la déformation rachidienne la plus commune en orthopédie, affectant 0,47 à 5,2 % de la population pédiatrique. Les patients atteints de SIA sont classés en fonction de l’angle de Cobb en deux groupes : les cas sévères ou progressifs (angle de Cobb ≥ 45°) et non sévères présentant une progression faible à modérée (angle de Cobb < 45°). A ce jour, l’étiologie de la maladie demeure encore inconnue, et il n'existe aucun outil disponible pour diagnostiquer ou prédire les patients à risque de développer une scoliose sévère. Par conséquent, dans le cadre de cette thèse de doctorat, je me suis concentrée à l’étude des mécanismes moléculaires sous-jacents à la progression des déformations rachidiennes, ce qui m’a permis de concevoir un outil permettant de pronostiquer la progression de la maladie dès le stade le plus précoce afin d’optimiser le traitement de la SIA. Mes travaux ont porté sur l’étude de l’épigénétique dans la pathogenèse de la SIA et plus spécifiquement sur le rôle de petits ARN non-codants appelés microARN (miARN). Ceux-ci jouent un rôle dans la régulation post-transcriptionnelle en se liant à la région 3'UTR de certains ARNm. Les travaux réalisés dans le cadre de mon premier manuscrit, ont permis la découverte de 15 miARN circulants (let-7f-5p, miR-1-3p, miR-18a-3p, miR-19a-3p, miR-19b-3p, miR-103a-3p, miR-107, miR-133b, miR-143-3p, miR-148a-3p, miR-148b-3p, miR-152-3p, miR-214-3p, miR-551b-3p et miR-576-5p) dont la surexpression est associée à la gravité de la SIA. Parmi eux, six miARN (miR-1-3p, miR-19a-3p, miR-19b-3p, miR-133b, miR-143-3p et miR-148b-3p) peuvent prédire le risque de développer une scoliose sévère avec une précision, une sensibilité et une spécificité de 100 % chez les patients symptomatiques dès la première visite médicale. Dans le cadre de mon second manuscrit, mes travaux ont permis l'identification d'un facteur protecteur de la maladie, la protéine tyrosine phosphatase mu (PTPμ), celle-ci agissant comme un régulateur des intégrines modulant leur activité. Ces travaux ont mis en évidence une réduction importante de la protéine PTPμ dans les ostéoblastes des patients atteints de SIA (cas sévères) qui pourrait s’expliquer principalement par la surexpression de cinq miARN circulants (miR-103a-3p, miR-107, miR-148a-3p, miR-148b-3p et miR-152-3p) ciblant le gène PTPRM. Parmi ceux-ci, le miR-148b-3p est particulièrement intéressant car il est également surexprimé dans les ostéoblastes des patients atteints de SIA par rapport aux sujets non-scoliotiques. L’inactivation génique du gène Ptprm chez la souris a permis de mettre en évidence que la déficience en PTPμ n’entraine pas la formation de scoliose chez les souris PTPμ -/- mais qu’elle aggrave la fréquence et la sévérité des scolioses chez les souris bipèdes, un modèle expérimental de la scoliose. En outre, l’analyse des ostéoblastes des souris PTPμ -/-, par différentes approches complémentaires, a permis de mettre en évidence que la perte de la protéine PTPμ entraine un disfonctionnement de la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G inhibitrices tel qu’observé chez les patients atteints de SIA. De plus, ce défaut de signalisation semble s’expliquer par l’amplification de l’interaction entre l'ostéopontine (OPN) et son récepteur l’intégrine α5β1 en absence de PTPμ. De plus, l’inactivation de la phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase de type I (PIPKIγ90), un régulateur connu de la PTPμ permet de corriger ce défaut de signalisation. Ces résultats suggèrent que la perte de la protéine PTPμ représente un premier mécanisme moléculaire expliquant la progression des déformations rachidiennes dans la SIA et cette découverte pourrait conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques.
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Rôle des proanthocyanidines dans les désordres cardiométaboliques et les dyslipidémies associées : mécanismes sous-jacents
Feldman, Francis; Marcil, Valérie (2025-04)
Le syndrome métabolique (SyM) est une constellation de dysfonctions cardiométaboliques regroupant la résistance à l’insuline (RI), l’obésité, la dyslipidémie et l’hypertension. Collectivement, le fardeau sur l’état de santé associé au SyM est considérablement plus élevé que celui de ses composantes individuelles en matière de morbidité, de mortalité et de coût financier à l’échelle mondiale. Malgré ces enjeux, il n’existe actuellement pas d’agent thérapeutique avec un mécanisme d’action pléiotropique permettant de viser le SyM dans son ensemble. En revanche, les modifications des habitudes de vie, où la nutrition joue un rôle crucial, permettent la prévention des multiples composantes impliquées dans le développement du SyM. Par conséquent, les thérapies guidées par les nutraceutiques représentent des alternatives stratégiques vers un traitement cardiométabolique global. Les proanthocyanidines (PAC), des polyphénols caractérisés par un degré élevé de polymérisation et un fort potentiel antioxydant, ont suscité un intérêt croissant en raison de leur capacité potentielle à moduler le microbiote intestinal. En prévenant en amont la dysbiose induite par l’alimentation, les PAC pourraient prévenir les nombreuses causes de stress cellulaires et le dysfonctionnement au niveau des organes le long de l’axe intestin-foie, tels que l’inflammation, l’endotoxémie métabolique, le stress oxydatif (SOx) et le stress du réticulum endoplasmique (SRE). En aval, l’administration des PAC pourrait contribuer à atténuer l’évolution du SyM, empêchant ainsi la dérégulation lipidique et la RI, et prévenant les complications liées au SyM, comme la stéatose hépatique associée aux dysfonctionnements métaboliques et l’athérosclérose. Par conséquent, les objectifs de cette thèse sont de : (i) révéler l’effet des PAC in vivo sur les composantes du SyM; (ii) caractériser l’influence des PAC au sein de l’axe intestin-foie, connaissant son rôle fondamental pour le maintien de l’homéostasie métabolique; et (iii) préciser l’interaction entre les PAC et le microbiote intestinal ainsi que les retombées métaboliques de cette supplémentation dans le cadre du développement du SyM. Afin d’atteindre ces objectifs, nous avons observé l’effet in vivo d’une supplémentation en PAC sur le modèle de souris C57BL/6 soumise à une diète obésogène. Afin d’explorer davantage les mécanismes d’action relevant du microbiote intestinal, nous avons également étudié les effets du 5-(3’,4’-Dihydroxyphényl-γ-valérolactone) (DHPVL), un métabolite majeur issu de la fermentation des PAC, au sein de la lignée cellulaire intestinale Caco-2/15. In vivo, les PAC ont limité l’obésité induite par une diète obésogène, limitant spécifiquement l’accumulation de tissu adipeux viscéral, tout en prévenant l’apparition de la RI. Les PAC ont par ailleurs amélioré les marqueurs du profil lipidique, tels que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie, les indices athérosclérotiques et une amélioration marquée de la composition des lipoprotéines, notamment la diminution dans la concentration globale des lipoprotéines riches en triglycérides. Dans le foie, le métabolisme lipidique, la régulation énergétique et le stress cellulaire ont été remarquablement améliorés, limitant la stéatose hépatique. Le long de l’axe intestin- foie, les PAC ont fortement atténué les marqueurs de l’inflammation et du SRE. Ces résultats étaient liés à des améliorations dans la composition du microbiote intestinal, notamment la prolifération de l’espèce Akkermansia muciniphila, à l’évitement de l’endotoxémie métabolique, ainsi qu’à la production de métabolites dérivés du microbiote tels que les acides gras à chaîne courte. In vitro, le DHPVL a démontré une capacité impressionnante à limiter l’inflammation, le SOx et la dysrégulation lipidique. De plus, le DHPVL a favorisé la signalisation de l’insuline et limité la RI cellulaire, qui est fortement corrélée au SyM. Collectivement, nos résultats soutiennent que la supplémentation des PAC confère des avantages cardiométaboliques ralentissant le développement du SyM. Les analyses ont permis de mieux comprendre les mécanismes complexes impliqués dans les troubles cardiométaboliques le long de l’axe intestin-foie. Enfin, à titre de modulateur clé du microbiote intestinal, les PAC pourraient représenter une avenue prometteuse comme agent thérapeutique dans la prévention des anomalies cardiométaboliques liées au SyM.
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Childhood predictors of psychopathic traits in a sample of males followed from age 6 to 33
Bamvita, Wansuanganyi; Hodgins, Sheilagh (2025-05)
Résumé Introduction Les traits psychopathiques sont associés à de multiples conséquences négatives, comprenant la violence, les vols et autres crimes, et sont souvent accompagnés de maladies mentales. Ils imposent une charge financière et psychologique lourde sur les individus et sur toute la société. Ces conséquences malencontreuses des traits psychopathiques exigent une détection et un traitement précoces pour les personnes affectées, parce qu’une intervention sur des individus plus âgés est moins efficace et plus coûteuse. Une détection et un traitement précoces des traits psychopathiques exigent une compréhension profonde et une bonne connaissance de leurs prédicteurs et de leurs signes précoces. Des articles publiés antérieurement rapportent plusieurs facteurs de l’enfance qui sont associés aux traits psychopathiques à l’âge adulte : environnement pauvre, statut socio-économique de la famille, troubles de comportement dans l’enfance et l’adolescence, et la performance scolaire. Cependant, les études prospectives menées sur ces prédicteurs sont rares. La plupart des études sur ces prédicteurs sont rétrospectives, et contiennent peu de variables analysées. D’autres études ont été faites sur une période de suivi très courte, et d’autres encore ont été conduites sur des population spécifiques, tels les prisonniers ou les malades recrutés dans des cliniques, ce qui limite la généralisation des résultats. Objectifs Cette thèse a pour but d’identifier les variables environnementales, familiales et individuelles mesurées dans l’enfance, qui prédisent les traits psychopathiques à l’âge adulte. Ces objectifs seront rapportés dans trois articles. Le premier article a pour but de déterminer la valeur prédictive de l’environnement et des caractéristiques des parents, mesurés lorsque l’individu avait 6 ans, 10 ans et 12 ans, et la valeur prédictive du progrès scolaire de cet individu à 12 ans, en rapport avec le niveau des traits psychopathiques du même individu à 33 ans. Le deuxième article a pour but d’identifier les interconnections latentes entre ces variables de l’environnement, de la famille et de l’enfance, qui conduisent aux traits psychopathiques à 33 ans. Et le troisième article a pour but de comparer les sous-types de participants qui présentent des troubles de conduite, avec ou sans caractère sans coeur ni émotion, en ce qui concerne les traits psychopathiques à 33 ans, la violence et les maladies mentales. Méthodes Deux études de cohorte ont été utilisée pour extraire les données analysées dans cette thèse, l’Étude Longitudinale et Expérimentale de Montréal (Tremblay et al., 1991) et l’Étude Longitudinale du Québec sur les Enfants des Garderies (Rouquette et al., 2014). Un total de 311 participants ont été inclus dans les analyses finales. Les variables ont été investiguées dans l’environnement et la famille de chaque participant en questionnant les parents et en consultant les services scolaires et judiciaires de la province du Québec, sur une période de vie allant de l’âge de 6 ans jusqu’à l’âge adulte. Les analyses statistiques ont été conduites en fonction des objectifs de l’étude : 1) Analyses de régression linéaire hiérarchique : pour ressortir les prédicteurs des traits psychopathiques à 6 ans, à 10 ans et à 12 ans; 2) Modèles d’équation structural : pour identifier les interconnections latentes entre les prédicteurs; 3) Modèles de régression logistique multinomiale : pour ressortir les associations entre groupes de risque, construits en utilisant les facteurs de risque de l’enfance et leur association avec les traits psychopathiques, tels que les comportements violents, et les maladies mentales. Conclusion and recommandation Jusqu’à ce jour, tous les programmes d’intervention ciblant les traits psychopathiques et leurs prédicteurs sont construits sur base de prévention secondaire ou tertiaire, essayant de normaliser des troubles de comportement déjà présents, ou essayant de traiter leurs conséquences négatives. Partant de nos trouvailles, nous avons montré l’efficience de programmes d’intervention élaboré selon la philosophie d’intervention primaire. En effet, nous avons montré que les programmes d’intervention pourraient être moins coûteux pour la société, et plus efficace dans la correction des mauvais comportements de l’enfance et de l’adolescence, s’ils étaient appliqués préventivement, bien avant la manifestation des prédicteurs des traits psychopathiques et leurs corollaires. Ceci implique que ces interventions devraient cibler, non seulement les prédicteurs de l’enfance et leurs corollaires, mais aussi ceux qui peuvent se manifester chez les futurs parents, tant dans la période prénatale que dans la période post-natale. Nous soulignons donc l’importance d’implanter des programmes d’intervention primaire ciblant les traits psychopathiques, programmes similaires à ceux qui existent pour d’autres problèmes de santé publique.
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Amélioration de la virothérapie oncolytique par le virus de la stomatite vésiculaire
Mullins-Dansereau, Victor; Bourgeois-Daigneault, Marie-Claude (2025-05)
Le cancer est la principale cause de décès au Canada et son incidence ne cesse d’augmenter à l’échelle mondiale. Bien qu’il existe plusieurs traitements tels que la chirurgie de résection ainsi que la chimio- et radiothérapie, ces approches sont souvent peu spécifiques en plus de causer d’importants effets secondaires chez les patients. Pour pallier cela, de nouvelles générations de thérapies ont émergé dans les dernières décennies. Notamment, les immunothérapies du cancer constituent une option de traitements plus ciblés, fonctionnant entre autres en rééduquant le système immunitaire de l’hôte à combattre le cancer. Parmi celles-ci, les virus oncolytiques (VO) représentent des candidats intéressants. Ces virus ciblent et tuent préférentiellement les cellules tumorales, tout en induisant une réponse inflammatoire au sein de la tumeur et en laissant les cellules saines intactes. Plusieurs facteurs viennent cependant limiter leur utilisation en clinique. Entre autres, il existe une hétérogénéité dans la qualité des réponses immunitaires antitumorales interindividuelles induites avec cette approche. De plus, les cellules tumorales peuvent présenter entre elles une importante variabilité dans leur sensibilité aux VO, impactant ainsi leur application à divers cancers. Dans l’optique de contourner ces obstacles, nous avons étudié le potentiel de différentes approches à améliorer l’efficacité de la virothérapie oncolytique. Pour ce faire, nous avons combiné l’utilisation d’une souche oncolytique du Virus de la stomatite vésiculaire (VSV∆51) avec ces approches. Ce virus a été choisi pour son pantropisme important ainsi que sa réplication rapide favorisant l’expression de transgènes. Notre groupe et d’autres avons précédemment montré que celui-ci peut par ailleurs être utilisé comme adjuvant en vaccination anticancer afin d’améliorer l’étendue de la réponse immunitaire ciblée contre la tumeur. Dans une première étude (chapitre 2), nous nous sommes intéressés à améliorer le potentiel adjuvant de VSV∆51 dans un tel contexte en exploitant une souche encodant le transgène de l’interleukine-2 (VSV∆51-IL-2), une cytokine importante dans l’induction d’une immunité adaptative robuste. Dans un modèle murin de vaccination prophylactique, nos résultats ont démontré que VSV∆51-IL-2 permet l’induction d’une plus grande population de cellules de type précurseurs mémoire parmi la population de lymphocytes T CD8 antigène spécifique, comparé à sa souche parentale. De plus, nous avons également observé en modèle thérapeutique de mélanome sous-cutané une amélioration des fonctions effectrices des lymphocytes T CD8 et un meilleur contrôle tumoral chez les souris vaccinées avec VSV∆51-IL2. Dans la seconde partie de ces travaux de recherche, nous nous sommes intéressés à améliorer la permissivité des cellules tumorales à une infection par VSV∆51 en utilisant une catégorie de molécules appelée sensibilisateurs viraux (VS). Puisque leur administration systémique peut comporter plusieurs défis importants, nous avons tout d’abord évalué l’utilisation de microbulles (MB) comme outil de livraison au site de la tumeur, afin d’améliorer l’infection virale (chapitre 3). Les MB sont des particules lipidiques pouvant être chargées avec un cargo tel qu’un VS et qui peuvent le relâcher de manière ciblée grâce à l’utilisation d’ultrasons dirigés. En exploitant les cellules 4T1, un modèle de cancer du sein murin résistant à l’infection par VSV∆51, nous avons pu observer que les MB permettent efficacement le relâchement de molécules ainsi une infection accrue des cellules tumorales par le VO. Finalement, la troisième étude présentée dans cette thèse (chapitre 4) a tenté d’explorer le potentiel thérapeutique d’une famille de VS nouvellement décrite par nos collaborateurs: le BI-D1870 et le KA-019, deux inhibiteurs des kinases ribosomales s6. Les résultats obtenus jusqu’à présent nous ont permis de démontrer que ces deux molécules permettent une sensibilisation robuste des cellules 4T1 à une infection in vitro par VSV∆51. De premiers résultats in vivo ont également démontré que ces drogues permettent une meilleure réplication du virus au sein des tumeurs traitées ainsi qu’une diminution de la croissance tumorale. De manière générale, ce projet de recherche a permis d’approfondir nos connaissances sur l’utilisation des VO comme adjuvants de vaccination antitumorale, ainsi que d’évaluer le potentiel de différentes approches à améliorer l’efficacité thérapeutique de la virothérapie oncolytique par VSV∆51.
Embargo
Host-microbe interactions at the intestinal barrier in NADPH oxidase 2 defects : identification of new treatment targets for inflammatory bowel disease
Darbinian, Emma; Falcone, Emilia Liana (2025-05)
La maladie granulomateuse chronique “chronic granulomatous disease” (CGD) est causée par un défaut héréditaire dans l’un des six gènes codant les sous-unités (gp91phox, p47phox, p22phox, p67phox, p40phox) ou la chaperonne (EROS) formant le complexe NADPH oxydase 2 (NOX2), principalement présent dans les phagocytes. NOX2 est essentiel à la défense immunitaire, générant des espèces réactives de l'oxygène “reactive oxygen species” (ROS) nécessaires à l’activité microbicide des phagocytes et des voies de signalisation pro-inflammatoires. Ainsi, les patients atteints de CGD produisent peu ou pas de ROS et, par conséquent, souffrent d'infections récurrentes et de complications inflammatoires, notamment au niveau intestinal. Près de 50% des patients atteints de CGD souffrent de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), liée à une dérégulation immunitaire et un déséquilibre du microbiote intestinal. Bien que des études aient associé l’état hyperinflammatoire de la CGD à l’activation de l’inflammasome domaine de liaison aux nucléotides riche en leucine protéine 3 (NLRP3), son impact sur la barrière intestinale reste mal compris. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que les défauts de NOX2 entraînent des altérations du microbiote intestinal et des réponses mucosales, contribuant au développement de l'inflammation intestinale dans le contexte de la CGD. Dans une première étude, des modèles murins CGD ont permis d’explorer les interactions entre l’hôte et le microbiote à la barrière intestinale, en étudiant comment les microbes intestinaux influencent les parois épithéliales et les réponses immunitaires pour maintenir une homéostasie. Les réponses immunitaires mucosales et la composition du microbiote intestinale ont été comparées entre des souris sauvages “wild-type” (WT), dites ici en homéostasie, et de différents génotypes de CGD (gp91phox-/- ou p47phox-/-). Nos résultats suggèrent que le microbiote est altéré et influence les symptômes des souris avec la CGD de manière spécifique selon le génotype, avec des mécanismes distincts au niveau de la barrière intestinale. Plus spécifiquement, dans le cas de la CGD associée à la sous-unité gp91phox, une augmentation de l’activation de NLRP3 a été observée dans les cellules épithéliales, accompagné de réponses immunitaires pro-inflammatoires, tandis qu’une surcompensation en ROS épithélial a été mesurée chez les souris p47phox-/-. Ces résultats ont mis en évidence l'interaction entre les facteurs génétiques et le microbiote impliquée dans le développement de l’inflammation intestinale en révélant des cibles thérapeutiques spécifiques à chaque génotype. Nous avons ensuite étudié une cible thérapeutique spécifique pour traiter la MICI associée à la CGD : l’inflammasome NLRP3. La bêta-hydroxybutyrate (βHB), un corps cétonique produit lors du jeûne ou d’un régime cétogène faible en glucides, est un inhibiteur connu de l'inflammasome NLRP3. La diète cétogène a prouvé pouvoir modifier le microbiote intestinal diminuant l’inflammation à la barrière intestinale. Pour évaluer ce potentiel thérapeutique nous avons étudié le développement de l’inflammation intestinale dans des souris WT et gp91phox-/- après supplémentation en βHB, notamment sous régime cétogène. Nos résultats suggèrent qu’un régime cétogène réduit la susceptibilité à la colite chez des souris CGD en bloquant l'inflammasome NLRP3, entraînant des modifications de leur microbiote et de leurs réponses immunitaires, rétablissant ainsi la santé intestinale. De plus, nous avons démontré que la supplémentation en βHB seule peut atténuer l'inflammation intestinale, tant chez les souris CGD que dans les cellules mononucléées sanguines de patients. Les traitements actuels pour la MICI-associée à la CGD sont limités et peuvent comporter des risques significatifs pour la santé. Nos travaux suggèrent deux nouvelles approches thérapeutiques innovantes, basées sur une intervention diététique simple et sécuritaire, applicables à la CGD et potentiellement aux autres MICIs. Des études futures sur les interactions entre l’hôte et le microbiote pourraient améliorer l’efficacité des traitements en modulant le microbiote, contribuant ainsi à l’avancement d’une médecine personnalisée.
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Impact de la qualité de la nutrition parentérale néonatale sur l’interrelation à court et à long terme entre les métabolismes du glutathion, du peroxyde d’hydrogène endogène et la méthylation génique chez le cochon d’Inde
Mungala Lengo, Angela; Lavoie, Jean-Claude (2024-12)
Problématique: La nutrition parentérale (NP) telle qu’administrée aux unités de soins de néonatologie apporte les nutriments essentiels à la croissance et au développement des nouveau-nés qui sont incapables d’assimiler une alimentation entérale; cependant, elle est contaminée intrinsèquement par des molécules oxydantes (peroxydes) générées par l’interaction de ses composants. Les peroxydes induisent l’augmentation du potentiel redox du couple GSSG/2GSH, reflétée par un état cellulaire oxydé et caractéristique de la présence d’un stress oxydant non-radicalaire. En effet, les peroxydes diminuent les niveaux du glutathion, ce qui entraine la diminution de la capacité antioxydante de ces nouveau-nés, les rendant très vulnérables aux dommages oxydants. Ces dommages oxydants ont été associés à des altérations du métabolisme du glucose et des lipides, celui-ci étant modulé par le métabolisme du peroxyde d’hydrogène (H2O2) endogène et l’environnement redox de la cellule. Ces altérations du métabolisme énergétique constituent l’un des facteurs de risque de développement des maladies chroniques de type cardiométaboliques. Par ailleurs, de nombreuses études indiquent une prévalence précoce et plus élevée des maladies cardiométaboliques chez les individus nés prématurément. Cette prévalence serait liée à une reprogrammation métabolique consécutive à la modulation épigénétique, notamment des mécanismes de méthylation de l’ADN qui influencent la transcription génique. L’hypothèse émise est que le stress oxydant, initié par les peroxydes générés dans la NP néonatale, induit une reprogrammation permanente du métabolisme endogène du H2O2 et du glutathion, maintenant un stress oxydant non-radicalaire de manière chronique. Cet état d’oxydation chronique serait à l’origine de perturbations du métabolisme énergétique observées chez les sujets nés prématurément. L’objectif principal de cette thèse était d’étudier l’impact des peroxydes de la NP néonatale sur les liens mécanistiques entre les métabolismes du glutathion, du peroxyde d’hydrogène endogène et de la méthylation de l’ADN. Méthodes: Des cochons d’Inde nouveau-nés, âgés de 3 jours de vie étaient randomisés dans plusieurs groupes, nourris soit avec une diète standard (témoins) per os, soit avec la NP via un cathéter fixé dans la veine jugulaire. Pour tester les objectifs spécifiques énoncés dans la première étude de cette thèse, la NP était enrichie avec deux types d’émulsions lipidiques (Intralipid ou Smoflipid) et les solutions de NP étaient protégées ou non de la lumière. Dans la deuxième étude, les solutions de NP étaient supplémentées en glutathion disulfure (GSSG), à une concentration correspondant à 12 μM. Le GSSG a été ajouté pour servir de précurseur de la cystéine, afin d’améliorer les niveaux de glutathion chez les animaux. Les échantillons hépatiques ont été analysés 4 jours après le début de traitement (soit à 1 semaine de vie) ou 15 semaines après l’arrêt de la perfusion de la NP (soit à 16 semaines de vie), afin d’évaluer les effets à court et long terme, respectivement. Les résultats étaient comparés par une ANOVA et le seuil de signification des effets était fixé à p< 0,05. Résultats et discussion: L’administration de la NP néonatale pendant 4 jours a induit à une diminution du contenu hépatique en GSH, une augmentation du GSSG et, par conséquent, du potentiel redox du couple GSSG/2GSH, indiquant un état pro-oxydant. Cette modification du potentiel redox du glutathion dépendait des modalités nutritives. Une NP contenant l’émulsion lipidique Smoflipid a induit un état d’oxydation plus marqué dans le foie comparativement à celle contenant Intralipid. Une protection totale de ces solutions de NP contre la lumière ambiante (diminuant la génération de peroxydes) a atténué cette oxydation. Cette graduation du potentiel redox de glutathion était associée à une hyperméthylation du génome. Plus le potentiel redox était augmenté (oxydé), plus le génome était méthylé (r2 = 0,51; p<0,001). Le second article montre que cette hyperméthylation du génome affectait particulièrement le gène codant pour la glutathion peroxydase 1 (GPx1, un réducteur du H2O2). L’induction de la méthylation du génome était modulée par l’augmentation de l’activité des ADN méthyltransférases (DNMTs) en particulier, l’expression protéique des isoformes de la DNMT3a. L’augmentation du potentiel redox du glutathion a également modulé positivement le ratio S-adénosyl-méthionine (SAM)/S-adénosyl-homocystéine (SAH), respectivement, substrat et inhibiteur des méthyltransférases. À court terme, la NP a induit l’inhibition de la transcription de la GPx1 ainsi que de gènes impliqués dans la synthèse du glutathion, la glutamate-cystéine ligase (GCLC) et la glutathion synthétase (GSase). Ces données suggèrent une incapacité de la GPx1 de détoxifier les peroxydes, associée à une diminution de la synthèse endogène du glutathion, ce qui initie un stress oxydant. À long terme, les résultats montrent les effets similaires et délétères de la NP, à savoir une hyperméthylation de la GPx1 et une inhibition de la transcription des gènes GPx1, GCLC et GSase, indiquant la reprogrammation du métabolisme du H2O2. Par ailleurs, La supplémentation de la NP avec du glutathion disulfure (GSSG) a limité le stress oxydant en améliorant la réponse antioxydante à travers l’activation de la transcription du NRF2 (pour Nuclear factor erythroid-derived 2-like 2), ce qui a favorisé l’activation de l’expression des gènes impliqués dans cette réponse, à savoir la superoxyde dismutase (SOD2), la GPx1, la GCLC et la GSase. Conclusion: Les résultats de cette thèse suggèrent que le stress oxydant non-radicalaire initié par les peroxydes présents dans la NP néonatale et reflété par l’augmentation du potentiel redox du glutathion, reprogramme le métabolisme endogène du H2O2 à travers les modifications de la méthylation génique. Ces changements semblent être maintenus de manière permanente, au moins jusqu’à 15 semaines après l’arrêt de l’administration de la NP, ce qui pourrait expliquer les altérations du métabolisme énergétique observées à long terme dans les maladies cardiométaboliques des individus nés prématurément. Ces données montrent également que la supplémentation du glutathion sous sa forme oxydé (GSSG) dans la NP constitue une approche efficace et simple pour limiter le stress oxydant et ses conséquences subséquentes, notamment chez les prématurés, à la suite de l’administration d’une NP tel que procédé dans les unités des soins de néonatalogie.
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Étude de la soudaineté d’apparition du phénotype autistique avant 2 ans : une revue systématique
Friel, Léa; Mottron, Laurent (2025-05)
Contexte : Le trouble du spectre de l’autisme (TSA) regroupe une collection de phénotypes hétérogènes, aux étiologies complexes et indémêlables. D’après les parents, les cliniciens et la recherche, il émerge avant 2 ans. Sa prévalence croissante invite à mieux le comprendre, afin de procurer l’accompagnement adapté aux membres de son spectre. De plus, sa période de développement précoce, alors que la plasticité cérébrale est à son apogée, offre l’opportunité d’agir. Objectif : Caractériser les trajectoires développementales dans la période prodromique précise la sémiologie précoce de l’autisme et pointe vers les mécanismes biologiques sous-jacents. Un critère jamais étudié est la vitesse d’apparition des signes précoces. Est-ce que le phénotype autistique apparaît soudainement avant 2 ans ? Nous hypothétisons que c’est le cas, et d’autant plus chez une personne autiste prototypique. Méthodes : Nous avons conduit une revue systématique dans PsycInfo et MEDLINE le 31 octobre 2023, en sélectionnant les études sur la fratrie à risque d’enfants autistes, dite à haut-risque (HR), mesurant les Mullen Scales of Early Learning (MSEL) et/ou les Vineland Adaptative Behavior Scales (VABS) au moins deux fois avant 24 mois. Nous avons exclu les articles non originaux et sans résultat diagnostic. Nous avons estimé les trajectoires développementales et adaptatives, avant d’y appliquer un test de rupture validé par un test de t Student. Résultats : Nous avons sélectionné 38 études, comportant 8588 participants, et mené l’analyse quantitative sur 28 d’entre elles avec 5108 participants dont 490 autistes et 4618 non-autistes. Les âges de rupture et trajectoires varient grandement. Discussion : Nous avons discuté des limites dûes notamment aux risques de biais, aux inconsistances et imprécisions dans les designs méthodologiques ainsi que des implications pour la recherche et la clinique.

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