Faculté de médecine – Thèses et mémoires

URI permanent de cette collectionhttps://hdl.handle.net/1866/2591

Cette collection présente les thèses et mémoires des étudiant.e.s de la Faculté de médecine de l'Université de Montréal. Depuis l'automne 2018, les thèses et mémoires du Département de Kinésiologie de l'Université de Montréal sont maintenant, conformément au nouveau rattachement de cette unité à la Faculté de médecine, disponible dans cette collection.

1990 - : Couverture exhaustive (quelques titres manquants)
avant 1990 : Période non couverte ou couverture partielle

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Développement d’un dispositif médical portable: biosenseur électrochimique à base d’ADN : optimisation de l’architecture et de la stabilité
Diallo-Blais, Simon; Vallée-Bélisle, Alexis; Dauphin-Ducharme, Philippe (2025-03)
Les biosenseurs sont des dispositifs médicaux portables conçus pour détecter des marqueurs de maladies dans des matrices complexes telles que le sang. Les senseurs électrochimiques à base d’ADN, une catégorie spécifique de biosenseurs exploite la spécificité de l’ADN pour induire des changements conformationnels lors de la détection moléculaire, en utilisant le transfert d'électrons comme méthode de signalisation. Un biosenseur efficace doit être rapide, portable, facile à utiliser, avoir un faible prix de fabrication, capable de fonctionner avec de petits volumes d'échantillons et produire des résultats quantifiables. L'un des principaux défis qui entravent la mise à l'échelle mondiale de ces dispositifs est de parvenir à une stabilité d’entreposage élevée. La question de la stabilité a été étudiée dans un essai développé par le laboratoire du professeur Vallée-Bélisle, visant une détection en 5 minutes. Pour évaluer la stabilité des biosenseurs, la performance (l’intensité du courant électrique, la densité, et le potentiel) et les caractéristiques de diverses électrodes en or (variabilité des cristaux d'or, surface électrochimique) ont été analysées afin de construire un système commercialement viable. Un test de vieillissement thermique de 10 jours a été développé pour évaluer la stabilité à long terme. De plus, un outil logiciel a été créé pour automatiser l'analyse des données en quelques secondes, fournissant des évaluations de stabilité en temps réel du biosenseur. Des modifications physico-chimiques ont été explorées pour améliorer la stabilité des biosenseurs. Des paramètres tels que l'exposition aux UV, la présence d'oxygène, le nombre d'ancrages thiol-Au, la composition de la chaîne d'ADN, la densité de compactage et les propriétés des surfaces d'or ont été étudiés en profondeur. Le biosenseur final optimisé a été construit sur une surface d'or lisse avec un groupement dithiols pour l'ancrage ADN-Au, contenant des chaînes d'ADN avec 50 % de bases G/C et une haute densité de compactage. L'environnement d’entreposage incluait une exposition aux UV, mais excluait l'oxygène. À basse température, le biosenseur optimisé a démontré une stabilité inchangée. À haute température, le biosenseur optimisé a démontré une stabilité améliorée. Après un stockage à 50°C pendant 10 jours, le biosenseur a conservé 50 % de son courant électrochimique lors d'une interrogation de 5 minutes.
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Un traitement préventif avec la Colchicine prévient-il l’induction de la fibrillation auriculaire suite à une cautérisation par radiofréquence au niveau de l’oreillette gauche, dans un modèle de rat ?
Attia, Abir; Hiram, Roddy (2025-03)
Introduction : La fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie la plus courante en clinique. L'ablation par cathéter permet la cautérisation par radiofréquence (CRF) des régions spécifiques de l'oreillette gauche (OG) impliquées dans la genèse de l’arythmie, afin de les isoler. Cependant, l’ablation est paradoxalement accompagnée d’une récidive de FA chez environ 10 % des patients dans les 30 jours postopératoires, et ce pourcentage s’élève à plus de 50 % des cas après 12 mois. L’inflammation causée par la CRF est soupçonnée d'être responsable de cette récidive. Souvent utilisée comme anti-inflammatoire, la colchicine est considérée comme un candidat potentiel pour la prévention de la FA postopératoire. Hypothèse : La CRF génère de la fibrose et de l’inflammation conduisant à la formation du substrat arythmogène que la colchicine pourrait réduire. Méthodologie : Des rats Wistar mâles et femelles (225-275g) ont été répartis en 4 groupes : Sham ou CRF, traités avec la colchicine (1 mg/kg/jour) ou avec une dose équivalente de solution physiologique, commençant 2 heures avant la chirurgie. Des études électrophysiologiques et échocardiographiques ont été faites aux jours (J)1 et J3 post-CRF. Une cartographie optique exvivo, des analyses histologiques de fibrose auriculaire et des évaluations géniques et protéiques ont été réalisées à J3. Résultats : Les animaux ayant subi une CRF présentaient une susceptibilité accrue aux arythmies auriculaires, particulièrement chez les mâles (~80%) par rapport aux femelles (~60%). L'OG des rats cautérisés montrait une vitesse de conduction réduite et une augmentation de la fibrose et du profil inflammatoire. Le traitement à la colchicine a significativement diminué l'incidence de la FA, cet effet étant plus marqué chez les femelles, qui n'ont développé aucune arythmie. La colchicine a normalisé la conduction, la fibrose et l'inflammation chez les deux sexes. Conclusion : Un traitement à la colchicine débuté avant la procédure pourrait réduire l’inflammation au niveau de l’OG, diminuant ainsi le risque d’une FA post-CRF. L’étude de son efficacité selon le sexe biologique permettrait d’optimiser la gestion de la récidive de FA.
Embargo
Expression cellulaire des différents types de récepteurs cholinergiques dans le cortex visuel primaire de la souris
Meziane, Fatima-Zahrae; Vaucher, Elvire (2024-12)
L’acétylcholine est un neuromodulateur-clé du cortex cérébral, responsable de l’attention, la mémoire, la vigilance et l’apprentissage. Son action sur le cortex visuel permet l’amélioration du ratio signal/bruit, la sélectivité d’orientation et l’ajustement fin des circuits neuronaux. Le système cholinergique agit à travers des récepteurs nicotiniques et muscariniques qui présentent une grande diversité de sous-types ayant des actions différentes sous-tendant des fonctions différentes qui restent à définir dans le cortex visuel primaire. L’objectif principal de notre étude est de développer nos connaissances sur les sous-types des récepteurs cholinergiques et leur relation avec les cellules excitatrices et inhibitrices à travers des six couches de V1 afin de pouvoir bonifier le fonctionnement du cortex visuel primaire par le système cholinergique. La tendance qui ressort de ces résultats est une distribution majoritaire des récepteurs nicotiniques dans les couches supragranulaires sur les cellules excitatrices et les muscariniques dans les couches infragranulaires sur les cellules inhibitrices. Les résultats suggèrent en particulier une analyse plus poussée de l’expression du récepteur muscarinique m2 mAChR sur les fibres et cellules GABAergiques et glutamatergiques La compréhension de la distribution et fonction de m2 mAChR peut aider dans la recherche de stratégies thérapeutiques pour les maladies présentant un déficit cholinergique et/ou visuel.
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Sex differences in associations of neurocognitive functioning and depression with cannabis use in adolescents
Noorbakhsh, Simasadat (Sima); Conrod, Patricia (2025-02)
La recherche sur l'utilisation du cannabis s'est rapidement développée ces dernières années en réponse à l'évolution du paysage politique. Cependant, les études portant sur le rôle modérateur du sexe dans l’usage du cannabis et les facteurs associés en sont encore à leurs débuts. L’étude des préoccupations liées au sexe nécessite davantage de constance et de cohésion dans l’évaluation des effets du cannabis. En procédant ainsi, nous pourrons mieux prévenir et réduire les inégalités en matière de santé liées à la consommation de cannabis. Une meilleure compréhension des interactions entre les facteurs spécifiques au sexe permettra de développer des stratégies plus adaptées en matière de promotion de la santé, de réduction des méfaits et de traitement ciblé pour les hommes et les femmes. Étude 1. Un modèle en panel croisé des différences entre les sexes dans la relation réciproque entre la consommation de cannabis et les symptômes dépressifs à l'adolescence Bien que la cooccurrence entre la consommation de cannabis (CC) et les symptômes dépressifs (SD) ait été démontrée dans des études antérieures, leur relation séquentielle et l’effet modérateur du sexe restent incertains. Cette étude visait à déterminer si la CC prédit des changements dans les SD ou inversement, en tenant compte du rôle modérateur du sexe durant l’adolescence. Les participants étaient 3 826 élèves du secondaire issus de l’étude de cohorte Co-Venture, menée dans des écoles secondaires du Grand Montréal. Ces adolescents ont participé à des enquêtes annuelles évaluant leur CC et leurs SD. Nous avons testé l'hypothèse de l'effet du cannabis (où la CC contribue à l’apparition ultérieure des SD) ainsi que l'hypothèse de l'automédication (où les individus consomment des substances pour soulager des symptômes psychologiques pénibles). À l'aide d'un modèle en panel croisé à effets aléatoires (RI-CLPM), nous avons analysé les différences intra-individuelles permettant d’observer si une augmentation de la CC chez un individu entraîne une augmentation subséquente de ses SD, et vice versa, tout en considérant le sexe comme modérateur. Les analyses ont été réalisées avec MPLUS.8. Les résultats montrent que l'aggravation des SD prédit une augmentation plus marquée de la fréquence de la CC entre le début et la fin de l’adolescence, avec une association plus forte chez les filles. En revanche, une augmentation de la CC chez les garçons précède une augmentation des SD l'année suivante. Ces résultats appuient l'hypothèse de l'automédication chez les filles, indiquant que la CC est associée à des SD précoces. Chez les garçons, les résultats confirment plutôt l’hypothèse de l'effet du cannabis. Ces connaissances peuvent être utilisées pour adapter différemment les stratégies de prévention et d’intervention pour les adolescents en fonction de leur sexe, notamment en ce qui concerne le dépistage et le traitement de la CC et des SD. Étude 2. Différences entre les sexes dans la consommation de cannabis et d’alcool et le fonctionnement neurocognitif chez les adolescents D’importants changements neurocognitifs surviennent durant l’adolescence, faisant de cette période l’une des phases développementales les plus critiques de la vie. Par ailleurs, c'est souvent à cette période que les jeunes commencent à expérimenter la consommation de substances. Plusieurs études ont mis en évidence les associations différentielles entre la consommation d’alcool et de cannabis et le fonctionnement neurocognitif des filles et des garçons. Cependant, la majorité des recherches sur les effets spécifiques au sexe dans la neuroscience des addictions repose sur des études transversales, avec des données limitées en termes de variabilité des mesures. Compte tenu de l'importance des effets spécifiques au sexe dans les études sur les addictions et afin de combler ces lacunes, cette étude a comparé le fonctionnement neurocognitif des adolescents en fonction de leur sexe dans le contexte de la consommation d'alcool et de cannabis, en utilisant un design longitudinal avec des mesures répétées. Les participants étaient 3 826 élèves du secondaire (47 % de filles, âge moyen = 12,7 ans) issus de 31 écoles secondaires du Grand Montréal. Ils ont complété des enquêtes annuelles pendant cinq années consécutives (de la 7ᵉ à la 11ᵉ année) évaluant leur consommation d’alcool et de cannabis ainsi que leur fonctionnement neurocognitif (mémoire de travail, mémoire différée, raisonnement perceptif et contrôle inhibiteur). L’analyse a porté sur les associations longitudinales entre chaque prédicteur (consommation d’alcool et de cannabis) et chaque variable de fonctionnement neurocognitif, avec le sexe comme modérateur. Des modèles linéaires multiniveaux ont été utilisés pour évaluer l’impact de la consommation d’alcool et de cannabis sur ces quatre domaines cognitifs. Les résultats révèlent une interaction significative entre le sexe et les fluctuations intra-individuelles, indiquant que l’effet des variations annuelles de la CC sur la mémoire de travail est plus faible chez les garçons que chez les filles. Ces résultats suggèrent des schémas distincts de déficits neurocognitifs chez les adolescents selon leur sexe, en lien avec la consommation de cannabis. L’initiation précoce à la CC pourrait engendrer des déficits plus marqués de la mémoire de travail spatiale chez les adolescentes, ce qui pourrait entraîner des conséquences négatives sur leur performance académique.
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The impacts of mild traumatic brain injury on central auditory processing in school-aged children
Duquette-Laplante, Fauve; Jutras, Benoît; Koravand, Amineh (2024-05)
La prévalence du traumatisme crâniocérébral léger (TCC-L) chez les enfants a significativement augmenté ces dernières années. Cependant, la littérature répertoriant leurs difficultés auditives, indépendamment de la gravité, reste rare. Les études suggèrent que le traitement auditif, notamment dans des environnements bruyants comme les salles de classe, peut être altéré chez ces enfants, ce qui pourrait entraîner des comportements d'inattention après le trauma. Ce projet de doctorat visait à évaluer le traitement auditif central et les comportements d'écoute chez les enfants d'âge scolaire atteints de TCC-L. Plus précisément, les objectifs étaient de (1) documenter le traitement auditif fonctionnel et altéré dans ce groupe, (2) explorer les perceptions des enfants et des parents concernant les comportements d'écoute, et (3) identifier un ou des marqueurs neurophysiologiques associés au TCC-L (4) documenter les changements dans le temps. Pour répondre à ces objectifs, une étude prospective de cohorte avec comparaison a été menée. Elle était composée de deux expérimentations : une expérimentation comportementale avec des tests auditifs centraux, un dépistage cognitif et des questionnaires (enfants et parentaux), et une deuxième expérimentation mesurant des potentiels évoqués auditifs dans le silence et dans le bruit. Cette dernière expérimentation a été précédée par la collecte de données préliminaires pour établir les paramètres optimaux pour les mesures électrophysiologiques dans le bruit. Les deux expérimentations ont été réalisées à deux reprises : au Temps 1 - peu de temps après le diagnostic de TCC-L ou suivant le recrutement pour le groupe contrôle et Temps 2 - trois mois plus tard pour surveiller la persistance ou l'émergence des symptômes. Les résultats des tests comportementaux ont révélé des incapacités auditives significatives reliées au traitement temporel chez un sous-groupe d'enfants ayant un TCC-L, tandis qu'aucun biomarqueur neurophysiologique n'a pu être identifié dans le silence ou dans le bruit. Ces connaissances pourraient améliorer l’évaluation auditive après un TCC-L et, par conséquent, les interventions pour atténuer l'impact du TCC-L sur la communication dans les milieux scolaires. À terme, ces connaissances permettront l’orientation des stratégies de réadaptation post-trauma, en évaluant le potentiel de récupération au fil du temps.
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Mécanismes impliqués dans la dysfonction vasoréparatrice des cellules endothéliales progénitrices lors du vieillissement et de la rétinopathie induite par l'oxygène
Nazari, Ali Riza; Chemtob, Sylvain; Desjarlais, Michel (2025-03)
La dégénérescence vasculaire oculaire est un élément clé dans la pathogenèse des rétinopathies ischémiques aux extrêmes de la vie telles que la rétinopathie du prématuré (RDP) et la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). La RDP est induite par un excès de supplémentation d’oxygène et est caractérisée par une phase initiale de dégénérescence vasculaire au niveau de la rétine et de la choroïde, des tissus hautement vascularisés. De façon intéressante, des études ont démontré que la vaso-oblitération rétinienne et choroïdale observée tant chez les bébés RDP que chez les personnes âgées présentant une DMLA, impliquent des mécanismes similaires comportant du stress oxydant, de l’inflammation et une sénescence cellulaire. Au cours du processus de revascularisation post-ischémique, autant dans la RDP que la DMLA, les cellules endothéliales progénitrices (EPCs) sont mobilisées de la moelle osseuse vers la circulation pour participer aux processus de réparation de néovascularisation, ce qui en fait des contributeurs clé au niveau de l’angiogenèse. Toutefois, l’impact délétère de la sénescence et de l’inflammation sur les EPCs dans la RDP et la DMLA demeurent peu connus. Dans ce mémoire, 1) le premier projet consiste à déterminer l’interrelation entre sénescence et activité fonctionnelle des EPCs lors de l’involution vasculaire de la choroïde dans de vieux rats, alors que 2) le deuxième projet consiste à évaluer l’effet pathologique de l'interleukine-18 (IL-18), une cytokine pro- inflammatoire, sur les EPCs en condition de RDP. Les résultats du Projet 1 ont démontré, chez les rats âgés, une diminution significative de l’épaisseur de la choroïde associée à un recrutement diminué d’EPCs par rapport aux jeunes rats dans la vasculature de la choroïde. Cette diminution de l’activité des EPCs lors du vieillissement est associée par l’acquisition du phénotype de sénescence démontrée par une augmentation des marqueurs de sénescence ( -gal et P53) combinée à des niveaux plus faibles de Lamin-B1, et une altération des capacités de vasculogenèse des vieilles EPCs extraites. Les résultats du projet 2 ont démontré que l'hyperoxie induit l'expression intracellulaire d’IL-18 dans les EPCs pour altérer l’activité migratoire, proliférative et de vasculogenèse et ainsi conduisant à un dysfonctionnement de leur capacité angiogénique. L'augmentation d’IL-18 en hyperoxie est associée à une expression réduite du récepteur angiogénique NOTCH-2. En revanche, la suppression de l'IL- 18 protège les fonctions de vasculogenèse et de prolifération contre l'hyperoxie. In vivo, les ratons ont été traités ou non avec l'inhibiteur de NOTCH-2. Dans les groupes de rats traités avec l’inhibiteur de NOTCH-2, nous avons constaté une dégénérescence vasculaire rétinienne associée à un nombre inférieur d'EPCs localisées dans les vaisseaux. En conclusion, les résultats du projet 1 suggèrent que lors du vieillissement, l’altération des fonctions des EPCs est en partie causée par une acquisition de sénescence menant à une involution vasculaire choroïdienne. Collectivement, les résultats du projet 2 ont quant à eux démontré qu’en condition de rétinopathie induite par l’oxygène (ROI), IL-18 supprime l’expression de NOTCH- 2 altérant la fonction des EPCs, nécessaire au développement vasculaire de la rétine. Globalement, nous proposons qu’une nouvelle approche pour la bio-ingénierie des EPCs avec des agents inhibant IL-18 ou sénolytiques puisse potentiellement fournir une nouvelle stratégie pour préserver l'intégrité vasculaire et prévenir les rétinopathies ischémiques lors de la prématurité et/ou du vieillissement.
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L’activité physique de différentes intensités pendant une tâche cognitive et ses effets sur l’anxiété, la charge mentale, le contexte d’apprentissage et l'alimentation
Dupont, François; Mathieu, Marie-Ève; Guimaraes, Roseane F. (2024-10)
Avec un nombre croissant de jeunes s'engageant dans des études tertiaires, il est primordial de s'assurer qu'ils évoluent et se développent dans un cadre optimal pour leur réussite éducative et leur santé. Les environnements académiques actuels, marqués par une forte sédentarité, posent cependant des défis importants. Les horaires chargés des étudiants, qui doivent passer de longues heures assis, sont associés à des effets négatifs sur la santé physique, tels qu'un risque accru de maladies cardiovasculaires et de troubles métaboliques, ainsi que sur la santé mentale, contribuant à une augmentation de l'anxiété et de la dépression. Ces effets représentent des défis majeurs pour le bien-être et la réussite académique des étudiants. C’est dans ce contexte que les bureaux actifs ont émergé comme une solution innovante et prometteuse. Ces dispositifs encouragent l'activité physique légère et réduisent le temps sédentaire quotidien, tout en permettant aux étudiants de poursuivre leurs tâches académiques. L'étude de cette thèse s'intéresse à l'effet de différents niveaux d'intensité d'activité physique sur des aspects cognitifs et comportementaux chez les étudiants universitaires. L’objectif de la première étude était de comparer les effets aigus sur des marqueurs tels que l'anxiété, la charge mentale, ainsi que sur l'attention et la mémoire d'une tâche cognitive réalisée en condition sédentaire, soit la condition de référence, à intensité faible pratiquée sur un bureau à pédalier et à intensité moyenne sur un bureau vélo stationnaire. L'objectif de la deuxième étude était d’évaluer les effets des trois conditions sur l'ingestion calorique et les préférences alimentaires, y compris la fixation visuelle sur la nourriture. Les études réalisées ont permis de mettre en lumière que l'impact des bureaux à pédalier dépasse la simple augmentation de l'activité physique. Des ajustements quant à leur utilisation sont nécessaires. À intensité moyenne, ces bureaux augmentent la charge mentale, nuisant à la concentration et à la mémorisation pendant les tâches académiques. De plus, une augmentation de la consommation de boissons sucrées a été observée, ce qui souligne l'importance d'accompagner ces dispositifs d'une éducation à la santé. En revanche, l'utilisation à faible intensitése révèle efficace pour réduire la sédentarité sans compromettre les fonctions cognitives ou encourager des comportements alimentaires néfastes. Ces résultats ouvrent la voie à des interventions plus ciblées, accompagnées de guides d'utilisation appropriés, afin d'optimiser les bénéfices physiques, psychologiques et cognitifs de ces dispositifs, tout en évitant les effets indésirables. Ces travaux soulignent ainsi l'importance d'intégrer les bureaux actifs de manière réfléchie dans les milieux académiques pour soutenir la santé et la réussite éducative des étudiants.
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Transcriptomique par k-mers par l'adaptation des représentations vecto rielles factorisées et l'identification de contextes génomiques
Jacquin, Nicolas; Lemieux, Sébastien (2024-12-23)
L'essor continu de la transcriptomique et des technologies de séquençage a conduit à la création de nombreux pipelines d'analyse des données transcriptomiques. Cependant, ces méthodes reposent sur l'alignement des séquences à un génome de référence pour générer un profil transcriptomique. Cet alignement introduit des biais et ne capture pas toujours les événements génomiques rares potentiellement significatifs, comme les fusions de gènes. Pour surmonter cette limitation, il est nécessaire de produire des profils transcriptomiques sans référence. Cela permettrait de représenter la transcriptomique d'un échantillon directement à partir des lectures de séquençage, sans dépendre des annotations géniques, tout en gardant la capacité prédictive d’un profil transcriptomique “classique” sur les phénotypes dépendant de la transcriptomique. Cependant, cette approche pose un problème de grande dimensionnalité, car elle implique de travailler directement avec les lectures brutes de séquençage en abandonnant la notion de gêne pour nous guider. Dans ce mémoire, je présente d'abord le développement d'une structure capable de représenter plusieurs centaines d'échantillons de RNA-seq en mémoire. Ensuite, je propose une méthode utilisant des réseaux de neurones pour réduire la dimensionnalité des données, tout en conservant l'information transcriptomique. Ce réseau est entraîné à partir des kmers issus des lectures de séquençage et sa tâche est de prédire l'abondance des k-mers dans chaque échantillon. Cela permet de générer un espace à faible dimension (une représentation vectorielle, ou “embedding”) représentatif des profils transcriptomiques, sans alignement à une référence. Ces représentations de faible dimensionalité devrait pouvoir être utilisées pour faire toute sorte de prédictions possible avec un profil transcriptomique (classifications de type de cancers, de type de tissue…). Je présente aussi un outil développé parallèlement faisant usage des tables de k-mers pour de trouver, sans référence, les séquences flanquantes d’un peptide d’intérêt à partir des k-mers d’expériences de séquençage, permettant ainsi de trouver les séquences flanquantes de peptides non-canoniques.
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Impact pharmacologique de la quercétine et interrelations entre la transition épithélio-mésenchymateuse, la sénescence cellulaire et la fibrose induites par le TGFß dans un modèle de cancer du sein triple négatif
Pepin, Sarah Kym; Annabi, Borhane (2025-02)
Le cancer du sein est l’un des cancers le plus commun chez la femme, à travers le monde depuis les années 1980 selon le CIRC. Parmi les différents types de cancer du sein, le triple-négatif est le plus agressif, avec aucun traitement ciblé et un taux de récidive très élevé. À la suite, de plusieurs séances de différents types de thérapie, un environnement pro-inflammatoire se crée et entraine l’apparition de fibrose. Cet environnement est, entre autres, induite par la voie de signalisation du TGFβ. Or, un produit naturel nommé quercétine serait capable d’inhiber l’action du TGFβ. Notre hypothèse est que la quercétine pourrait réduire les effets pro-inflammatoires du TGFβ et du même coup, l’apparition de fibrose dans le cancer du sein triple négatif. Pour ce faire, nous avons utilisé le modèle cellulaire, appelé MDA-MB231 qui provient d’un prélèvement de tissus du sein humains atteints par un adénocarcinome. Nous avons donc induit un environnement pro-inflammatoire dans ces cellules, par l’ajout de TGFβ. Puis, nous avons traités les cellules avec de la quercétine afin d’étudier son effet sur les mécanismes d’action médiés par le TGFβ. Nous avons évalué plusieurs aspects dont la fibrogénèse, la sénescence, la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et la migration cellulaire. Nous avons constaté que la migration cellulaire des MDA-MB231 était dose-dépendante du TGFβ et que la quercétine inhibait de manière significative cette chimiotaxie. Nous avons pu observer que le TGFβ entrainait une augmentation de la phosphorylation de la protéine SMAD, impliquée dans la production de protéines pro-inflammatoires, essentielles pour la formation de fibrose. Il augmentait également l’expression de plusieurs gènes, soient SNAIL, Fibronectine (FN) et EGFR, impliqués dans la sénescence cellulaire, la fibrose et la TEM. Donc, le TGFβ jouerait un rôle dans l’activation des protéines SMAD, ainsi que dans la transcription de gènes clés tels SNAIL, FN et EGFR, tous impliqués dans la fibrogénèse, la sénescence, la progression, l’invasion et la métastase. Par ailleurs, nous avons pu aussi observer que la quercétine inhibait l’expression de ces mêmes protéines. D’une part, ces résultats suggèrent que la quercétine est capable d’inhiber les effets du TGFβ, via plusieurs voies de signalisation. D’autre part, ces résultats documentent pour la première fois, des effets anti- inflammatoire et anti-fibrotique de la quercétine dans un modèle de cancer du sein. Donc, une alimentation plus riche en quercétine pourrait avoir des effets hautement bénéfiques lors d’une prévention anti-cancéreuse.
Embargo
Optimisation et validation de la nouvelle architecture du récepteur antigénique chimérique modulaire (MARC) pour le traitement des leucémies à cellules B CD19+
Tual, Margaux; Gagnon, Étienne (2024-12)
Les thérapies à base de cellules T exprimant des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) ont profondément transformé le paysage thérapeutique de l'ensemble des thérapies cellulaires pour les patients atteints de leucémie à cellules B (LLA-B) et de lymphome non hodgkinien (LNH). Les CARs sont des récepteurs transmembranaires de type I modifiés qui ciblent spécifiquement les antigènes associés aux tumeurs (TAA) exprimés à la surface cellulaire. Ils déclenchent des signaux complémentaires, typiquement initiés par le récepteur des cellules T (TCR) ainsi que des récepteurs de co-stimulation, pour fournir des signaux d'activation optimaux aux cellules T effectrices. Bien qu'elles constituent une option thérapeutique plus efficace que la chimiothérapie pour les maladies en rechute ou réfractaires, les complications du traitement et la rechute du cancer dû à l'épuisement des cellules CAR-T entravent leur déploiement généralisé pour d'autres implications cancéreuses. De plus, en raison de leur niveau élevé de signalisation tonique, les CARs ne sont actuellement pas compatibles avec les thérapies par cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (CSH/CSPH). Afin d'atténuer ces limitations, nous avons entrepris de construire une nouvelle structure de récepteur chimérique reproduisant les mécanismes d'assemblage et les propriétés électrostatiques des récepteurs immunitaires, en criblant des domaines d'assemblage synthétiques dans un modèle cellulaire pertinent. Grâce à ce criblage, nous avons créé un nouveau récepteur modulaire que nous avons nommé : Récepteur d'Antigène Chimérique Modulaire (MARC). Ce dernier nécessite un assemblage complet pour son expression en surface, comme tous les récepteurs immunitaires natifs. De plus, le MARC ne présente pas de signalisation tonique, tout en permettant des signaux d'activation robustes et dynamiques après la reconnaissance de la cible tumorale. Par ailleurs, le MARC a surpassé les CARs dans leur capacité à former des synapses immunitaires stables, à maintenir la santé et les fonctionnalités cellulaires lors de stimulations répétées, ainsi qu'à améliorer l'éradication tumorale en prévenant l'apparition rapide de l'épuisement des cellules T. De plus, le MARC est compatible avec la thérapie par les CSH/CSPHs, permettant une reconstitution immunitaire complète et l'éradication des cellules cibles. Le MARC constitue donc une plateforme de signalisation innovante, prête à être optimisée et compatible avec tous les types de cellules immunitaires (NK, sous-types de cellules myéloïdes) et les différentes cellules tumorales à cibler. Dans l'ensemble, nos résultats présentent la création réussie d'une plateforme de signalisation synthétique basée sur des récepteurs qui surpasse les CARs actuels les plus performants. Cette innovation ouvre la voie au développement de nouvelles thérapies cellulaires qui s'étendent au-delà de l'immunothérapie du cancer.
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La prévention de l'hypoglycémie non sévère avec des glucides oraux à un seuil glycémique plus élevé que celui établi dans les recommandations actuelles chez les adultes atteints de diabète de type 1 : l'étude REVERSIBLE
Cheng, Ran; Rabasa-Lhoret, Rémi (2025-02)
Objectif Les lignes directrices actuelles recommandent d’amorcer le traitement des hypoglycémies non sévères (NS) avec 15g de glucides à absorption rapide (CHO) à intervalles de 15 minutes lorsque la glycémie veineuse descend <4,0 mmol/L (70 mg/dL) Malgré cette recommandation, le traitement de l’hypoglycémie NS demeure un défi important pour les personnes vivant avec le diabète de type 1 (PVDT1). L’objectif de cette étude vise à évaluer l’efficacité de 15g de CHO lorsque consommé à un seuil glycémique plus élevé. Méthode Un total de 29 PVDT1 ont participé à cette étude ouverte en chassé-croisé. Après avoir administré, en milieu de soins, un bolus d’insuline sous-cutané en laboratoire pour induire une descente de la glycémie veineuse, 16g de CHO oraux ont été administrés à une glycémie plasmatique (GP) de <4,0 mmol/L (70 mg/dL), ≤4,5 mmol/L (80 mg/dL mmol/L) ou ≤5,0 mmol/L (90 mg/dL). L’issue primaire est le temps passé en hypoglycémie (<4,0 mmol/L) après le traitement initial. Résultats Lorsqu’on compare le groupe de traitement à <4,0 mmol/L (contrôle) aux groupes de ≤4,5 mmol/L et ≤5,0 mmol/L, 100% vs 86% (p=0,12) vs 34% (p<0,0001) des participants ont atteint l’hypoglycémie. Ces évènements d’hypoglycémie ont duré 26,0±12,6 vs 17,9±14,7 (p=0,02) vs 7,1±11,8 (p=0,02) minutes, avec un nadir glycémique de 56,6±9,9 mg/dL (3,1±0,9 mmol/L) vs 63,6±7,9 mg/dL (3,5±0,4 mmol/L) (p=0,008) vs 73,5±9,4 mg/dL (4,1±0,5 mmol/L) (p=0,002) respectivement. Dans le groupe contrôle, 69% des participants ont nécessité plus d’un traitement pour atteindre ou maintenir la normoglycémie (≥4,0 mmol/L) comparativement à 52% dans le groupe ≤4,5 mmol/L et 31% dans le groupe ≤5,0 mmol/L, et ce, sans hyperglycémie rebond significative (>10,0 mmol/L ou >180 mg/dL) dans la première heure suivant le traitement. Conclusion Les PVDT1 pourraient bénéficier d’une correction avec des CHO oraux à un seuil de GP plus élevé pour certains épisodes d’hypoglycémie NS imminente.
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Différences individuelles dans le fonctionnement physiologique et psychosocial en lien avec la prise d'antidépresseurs chez des travailleurs et des personnes diagnostiquées avec un trouble d'anxiété ou de l'humeur
Beauchamp-Kerr, Philippe; Juster, Robert-Paul; Lupien, Sonia (2024-08)
En recherche sur le stress, l’exclusion des participants qui rapportent une prise d’antidépresseur a été justifiée comme un moyen d'éviter les effets confondants sur diverses mesures d’intérêt. Ceci a posé une barrière au développement de notre compréhension des différences individuelles en matière de fonctionnement physiologique et psychosocial chez une population croissante qui est désormais sous représentée. Mon projet de thèse doctorale avait deux objectifs principaux. Le premier objectif était de mieux comprendre les différences individuelles en matière de fonctionnement physiologique et psychosocial lié au stress chez des travailleurs utilisant ou non des antidépresseurs. Dans une première étude, nous avons utilisé des données biologiques (cortisol diurne, réactivité cortisolaire au stress et index de charge allostatique), de stress au travail (demandes-contrôle-soutien, déséquilibre efforts/récompenses) et de santé mentale (symptômes de dépression et d’épuisement professionnel) collectées auprès de travailleurs d’hôpital psychiatrique (n=203; 70% femmes). Dans cet échantillon, nous avons comparé ces mesures chez les travailleurs qui rapportaient prendre des antidépresseurs (n=41) ou non (n=162). Nos résultats suggèrent que les personnes sous antidépresseurs avaient une réactivité cortisolaire au stress plus faible, ainsi qu’une charge allostatique plus élevée que celle des personnes ne prenant aucun antidépresseur. De plus, les personnes sous antidépresseurs percevaient leur emploi comme étant plus récompensant, et rapportaient des niveaux plus faibles de surengagement au travail, tandis qu’elles rapportaient des symptômes d’épuisement professionnel plus sévères que ceux des personnes ne prenant aucun antidépresseur. Le second objectif était d’explorer les différences individuelles basées sur le sexe assigné à la naissance et du type d’antidépresseur utilisé en lien avec la charge allostatique chez des patients diagnostiqués avec un trouble d’anxiété ou de l’humeur (n=116). Nous avons utilisé des données biologiques (10 biomarqueurs de la charge allostatique) et pharmacologiques (type d’antidépresseur) pour explorer les différences individuelles en matière de charge allostatique chez des femmes et des hommes vus à une clinique externe, prenant des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRN). Nos résultats suggèrent que les hommes avaient une charge allostatique plus élevée que celle des femmes, et que les personnes prenant des ISRN avaient une charge allostatique plus élevée que celle des personnes prenant des ISRS. Ces différences semblaient être expliquées par des niveaux plus faibles de créatinine, ainsi qu’une pression systolique et un pouls cardiaque au repos plus élevé chez les personnes prenant des ISRN. Toutefois, nous n’avons pas trouvé une interaction entre le sexe assigné à la naissance et le type d’antidépresseur en lien avec la charge allostatique des patients. Collectivement, les résultats présentés suggèrent que les individus sous antidépresseurs présentent des différences au plan du fonctionnement et physiologique et psychosocial, et que certaines de ces différences pourraient s’articuler différemment selon le type d’antidépresseur ou selon le sexe assigné à la naissance de la personne. La dernière section de ma thèse offre une discussion nuancée de nos résultats, ainsi que des pistes de réflexion pour les études futures qui s’intéresseront à investiguer les différences individuelles en matière de fonctionnement physiologique et psychosocial des personnes sous antidépresseurs.
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Expanding e-Mental Health Services : using a person-based approach in developing and testing of iCanChange, a Novel App-based psychological intervention for cannabis use disorder in young adults with early psychosis
Tatar, Ovidiu Teofil; Jutras-Aswad, Didier; Abdel-Baki, Amal (2025-02)
Les troubles psychotiques tels que la schizophrénie sont le plus souvent diagnostiqués chez les jeunes adultes et ont un impact majeur sur la vie des individus et sur la société. La consommation fréquente de cannabis augmente le risque de développer un trouble lié à l'usage du cannabis (TUC), très répandu chez les personnes souffrant d'un premier épisode psychotique (PEP). La réduction de la consommation de cannabis chez ces personnes représente une cible d'intervention importante, car une consommation moindre de cannabis est associée à un risque plus faible de rechute de la psychose. À ce jour, l'efficacité des interventions pharmacologiques pour la consommation de cannabis manque de preuves solides et les interventions psychologiques en face à face, qui comprennent la thérapie cognitivo-comportementale et l'entretien motivationnel (EM), sont le pilier du traitement de la consommation de cannabis dans les services d'intervention précoce pour la psychose (SIP). Leur mise en œuvre est souvent sous-optimale en raison d'une multitude de facteurs, notamment la charge de travail élevée et la formation insuffisante du personnel, ainsi que le faible engagement des patients en raison d'un soutien social inadéquat, d'obstacles liés au transport et de coûts financiers. Les interventions psychologiques basées sur la technologie (IPBT) pour le TUC, telles que celles offertes en ligne via des ordinateurs ou des applications mobiles, pourraient contourner certains de ces obstacles et se sont révélées modérément efficaces pour réduire la fréquence de la consommation de cannabis dans des études portant sur des personnes ne souffrant pas de psychose. Toutefois, ces études ont révélé des taux d'attrition élevés et un faible engagement de l'utilisateur dans l'intervention, ce qui peut avoir un impact sérieux sur les résultats de la consommation de cannabis. Les recommandations pour le développement d'interventions comportementales offertes via des applications soulignent l'importance d'utiliser une approche centrée sur la personne, ce qui implique de mener des recherches qualitatives et quantitatives et d'adapter l'intervention aux préférences des utilisateurs. Les interventions psychologiques offertes via des applications pour le TUC qui intègrent les connaissances théoriques, adaptées aux besoins de traitement et aux expériences vécues par les personnes atteintes de psychose peuvent favoriser un engagement optimal dans l'intervention en augmentant la compétence, la relation à l’application et l'autonomie de l'utilisateur. La thèse comprend quatre études décrivant la recherche utilisant des méthodologies variées qui a été menée pour développer iCanChange (iCC), une nouvelle intervention psychologique basée sur une application pour le traitement de TUC chez les personnes atteintes de psychose, et le ReCap-iCC, un essai pilote contrôlé randomisé (ECR) de l'iCC dans cette population. L'étude 1 consiste en une revue systématique visant à évaluer l'efficacité des IPBT pour réduire la consommation de cannabis chez les personnes atteintes de psychose et comprendre les facteurs contribuant à la conception d'interventions efficaces pour le TUC dans cette population. Pour la revue initiale et sa mise à jour, nous avons examiné au total 20,615 références indexées dans six bases de données majeures jusqu'au 27 juillet 2023. Les résultats montrent que la recherche dans ce domaine n'en est qu'à ses débuts, puisque seuls 11 articles correspondant à 7 études empiriques distinctes ont été retenus pour la synthèse. Bien qu'aucune des études n'ait fait appel à des interventions psychologiques offertes par des applications mobiles, la revue indique que les interventions offertes via internet, l'ordinateur ou la réalité virtuelle qui incluent des interventions de thérapie cognitivo-comportementale (TCC), d'EM, de la psychoéducation ou de la thérapie par remédiation cognitive peuvent être efficaces pour réduire la consommation de cannabis chez les personnes souffrant de psychose. L'étude souligne l'importance d'explorer qualitativement les préférences des patients et de les intégrer dans les interventions afin d'améliorer les résultats sur la consommation de cannabis. L'étude 2 décrit la méthodologie et les résultats d'une étude qualitative descriptive visant à explorer et à comprendre les perspectives des patients et des cliniciens concernant les modalités d'intervention pour réduire la consommation de cannabis, le contenu et le format de l'intervention, et les opinions liées à la technologie. Dix personnes atteintes de PEP et de TUC ont participé à un groupe de discussion et dix cliniciens travaillant dans des SIP pour les psychoses ont participé à des entretiens semi-structurés. Nous avons utilisé une analyse thématique déductive-inductive pour fournir une synthèse intégrative des opinions des patients et des cliniciens. Il en est résulté un cadre de cinq facteurs principaux pertinents pour le développement d’IPBT pour le TUC. Ces facteurs sont les suivants : attitudes et croyances liées aux interventions psychologiques (par exemple, stade de changement comportemental), stratégies pour les interventions psychologiques (par exemple, EM, TCC), incitations (par exemple, gestion des contingences), intérêt général pour les IPBT (par exemple, interventions en face à face ou basées sur une application, rétroaction des cliniciens, lieu de participation), et recommandations pour adapter l’IPBT, y compris l'intensité de l'intervention, le format du contenu de l'intervention, les caractéristiques de l'application, et les méthodes de communication. Les résultats de cette phase exploratoire ont permis de développer l'iCC et le questionnaire utilisé dans l'étude 3. Dans l'étude 3, 104 personnes atteintes de PEP et de TUC ont répondu à un sondage en ligne dans six SIP pour la psychose dans la province de Québec, un en Alberta et un en Nouvelle-Écosse. Les principaux objectifs étaient d'évaluer les préférences en matière d'intensité de l'intervention, de l’autonomie dans l'exécution de l'intervention, de la rétroaction liée à la consommation de cannabis et des préférences en matière de technologie et de caractéristiques de l'application. Pour mesurer les préférences, nous avons utilisé la méthode du Case 2 Best-Worst-Scaling (BWS, 27 questions) et la méthode de classement des items (6 questions). Les analyses de régression conditionnelle multivariable des questions du BWS ont révélé : 1) des préférences plus élevées des patients pour une intervention d'intensité modérée basée sur une application qui comprend des modules d'une durée de 15 minutes (vs. 5 minutes, OR=1,19; IC: 1,03; 1,37) programmée une fois par semaine (vs. tous les jours, OR=2,06; IC: 1,79; 2,37) ; 2); l’utilisation autonome des interventions psychologiques pour le TUC reflété par des préférences plus faibles pour une intervention en personne par rapport à une IPBT (OR=0,86; IC: 0,75; 0,98) ; des préférences plus élevées pour participer à l'intervention en dehors de la clinique (vs. à la clinique, OR=1.24; IC: 1.08; 1.42) ; des préférences plus élevées pour recevoir de l'aide pour l'utilisation de l'application de la part du clinicien une fois par semaine (vs. chaque session, OR=1.16; IC: 1.01; 1. 33) ; et 3) des préférences plus marquées pour recevoir un une rétroaction sur sa consommation de cannabis à la fois de l'application et du clinicien (vs. application seule, OR=1,74; IC: 1,51; 2,00) et du clinicien une fois par semaine (vs. deux fois par semaine, OR=1,29 ; IC: 1,13; 1,48). Les modèles de régression de Luce pour les données de classement ont révélé des préférences plus élevées (c'est-à-dire la valeur de l'item, soit w) pour l'utilisation de smartphones (vs. ordinateur, w=1.65; IC: 1.14; 2.38), pour la communication avec les cliniciens par chat (vs. texte, w=1.47; IC: 1.03; 2.10), et pour avoir accès à un tableau de points de récompense (vs. la possibilité de personnaliser l'application, w=1.67; IC: 1.16; 2.40). Nous avons constaté des préférences moindres pour le texte écrit (w=0,57; IC: 0,41; 0,81) ou l'audio (w=0,61; IC: 0,43; 0,86) par rapport aux vidéos avec un personnage animé. Les résultats de la recherche préparatoire (études 1 à 3) ont conduit au développement de l'iCC et de l'essai pilote ECR ReCap-iCC en cours (étude 4). L'iCC est une application entièrement automatisée qui contient 2 sections et 3 modules de rappel. La première section comprend 10 modules de base qui sont complétés séquentiellement, avec une fréquence recommandée de 2 par semaine maximum, visant à préparer les utilisateurs à changer leurs comportements de consommation de cannabis et se terminant par le choix d'un objectif de modification de consommation de cannabis flexible qui peut être soit de réduire, soit d'arrêter la consommation de cannabis. La section 2, qui comprend 9 modules pouvant être complétés dans l'ordre choisi par l'utilisateur, a pour but d'enseigner et de renforcer les compétences qui peuvent l'aider à atteindre son objectif. Enfin, les 3 modules de rappel sont complétés à une fréquence d'un par mois et sont conçus pour soutenir le changement de comportement. Le protocole de l'étude fournit une description détaillée des activités incluses dans chaque module et des techniques de changement de comportement utilisées. Les participants sont répartis de manière aléatoire (ratio 1:1) entre le groupe d'intervention composé de l'iCC + SIP modifié (tous les services SIP sont offerts à l'exception des interventions psychologiques formelles concomitantes pour le traitement des TUC) et le groupe de contrôle composé de SIP. L'étude comprend une période d'intervention active de 12 semaines et une période de suivi de 3 mois. Les évaluations sont effectuées au départ, à 6 semaines, à 12 semaines (fin de l'intervention active et évaluation principale) et à 24 semaines, ce qui correspond à la fin du suivi. Les principaux objectifs consistent à évaluer les taux d'achèvement de l'intervention et de rétention dans l’essai clinique. D'autres objectifs comprennent une évaluation initiale de l'impact de iCC sur la quantité de cannabis consommée, la satisfaction des participants et l'utilisation de l'application. Des résultats exploratoires tels que les symptômes psychotiques, la motivation à modifier la consommation de cannabis et l'adoption de mesures de réduction des méfaits sont incorporés pour améliorer notre compréhension des avantages de la mise en œuvre de iCC dans les environnements cliniques. Les études présentées dans cette thèse illustrent le processus rigoureux et personnalisé en plusieurs phases du développement et de l'essai clinique initial d'une intervention psychologique basée sur une application mobile pour le traitement du TUC chez les personnes atteintes de psychose. Le projet de recherche doctorale est opportun, compte tenu de l'expansion rapide des interventions basées sur des applications mobiles dans le domaine de la santé mentale et du besoin de solutions efficaces et innovantes qui pourraient être ajoutées à la boîte à outils des interventions utilisées pour le traitement du TUC dans cette population.
Embargo
Identification de nouvelles cibles thérapeutiques impliquées dans la formation de métastases dans le cancer du sein
Cusseddu, Rebecca; Côté, Jean-François (2025-02)
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes à l’échelle mondiale. Au Canada, il constitue la deuxième cause principale de décès par cancer et on estime qu’une femme sur huit en sera atteinte au cours de sa vie. Le cancer du sein peut être divisé en sous-types moléculaires bien établis, basés sur l’expression des récepteurs aux œstrogènes (ER), aux progestérones (PR) ou sur l’amplification de la protéine HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2). Parmi ces différents sous-types, les cancers HER2-positifs et les cancers du sein triple négatifs (TNBC) sont les plus agressifs sur le plan clinique. Ils sont associés à un mauvais pronostic et à une forte propension à développer des métastases, reflétant ainsi une plasticité cellulaire significative. Malgré les traitements conventionnels de première ligne, tels que la chirurgie, la chimiothérapie ou la radiothérapie, et les avancées en termes de thérapies ciblées pour les cancers HER2-positifs, environ 30 % des patientes développent une résistance conduisant à des récidives et des métastases. Par ailleurs, les patientes atteintes de TNBC, qui ne présentent pas l’expression de ER, PR ou HER2, ne sont pas éligibles aux thérapies ciblées et doivent compter uniquement sur les traitements de chimiothérapies et radiothérapies standards, associes ou non à la chirurgie. Ils font ainsi face à des effets secondaires, à un risque plus élevé de résistance aux traitements ainsi qu’à des rechutes plus fréquentes. Étant donné que l’apparition de métastases reste la principale cause de décès lié au cancer du sein, il est crucial d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques impliquées dans la formation des métastases afin de pouvoir développer de nouveaux traitements pour les cancers HER2-positifs et les TNBC. La cascade métastatique est un processus complexe et multi-étapes, qui survient lorsque les cellules d’une tumeur primaire prolifèrent, envahissent les tissus environnants, entrent dans la circulation sanguine par intravasation sous forme de cellules tumorales circulantes (CTC) et extravasent au niveau d’un site secondaire afin de coloniser un organe sous forme de cellules tumorales disséminées (DTC). Les DTC peuvent alors rester dormantes ou former des micrométastases, devenant indétectables pendant plusieurs années, ce qui représente un défi clinique majeur. Elles peuvent ensuite donner lieu à des macrométastases des années plus tard, entraînant des rechutes. Pour se disséminer et former des métastases, les cellules cancéreuses doivent acquérir des propriétés spécifiques, telles que la migration et l’invasion cellulaires. Le cytosquelette, constitué de trois composants distincts, les filaments d’actine, les microtubules (MTs) et les filaments intermédiaires (IFs), fournit l’infrastructure cellulaire nécessaire au soutien des processus cellulaires tels que la division et la migration des cellules. La réorganisation du cytosquelette est essentielle à la migration cellulaire dans des conditions normales, comme le développement embryonnaire, l’homéostasie des tissus ou la cicatrisation. Cependant, ce rôle crucial peut également être détourné par les cellules cancéreuses lors de la progression tumorale et de la formation de métastases. Par conséquent, identifier de nouvelles cibles impliquées dans la migration, l’invasion et la formation de métastases est essentiel pour développer des thérapies bénéfiques pour la lutte contre le cancer du sein. Dans ces travaux, nous visons à découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles impliquées dans l’expansion métastasique des sous-types HER2-positifs et TNBC. Pour ce faire, nous nous sommes intéressés à deux acteurs potentiels distincts, présentés dans les deux chapitres suivants. Dans le second chapitre de cette thèse, nous avons étudié le rôle de la protéine +TIPs ACF7 dans un contexte oncogénique, en nous concentrant spécifiquement sur le sous-type HER2+. Nos analyses ont révélé que l'expression d'ACF7 est associée à un pronostic vital défavorable chez les patientes et à une augmentation de la formation de métastases. L’étude d’un modèle murin génétiquement modifié, présentant une délétion spécifique d’ACF7 dans la glande mammaire, a montré qu’ACF7 joue un rôle dans la formation des métastases, sans impact significatif sur la charge tumorale. Nous avons approfondi nos recherches et démontré qu’ACF7 agit comme un régulateur majeur de la migration et de l’invasion cellulaires, en influençant l'organisation du cytosquelette. ACF7 favorise la stabilité des microtubules, permettant une migration cellulaire soutenue et orientée. Enfin, pour mieux cerner la contribution d’ACF7 à la cascade métastatique, nous avons étudié son rôle dans ses différentes étapes et identifié une fonction clé dans l’extravasation des cellules tumorales au site secondaire. Ainsi, ACF7 représente une cible thérapeutique potentielle pour limiter l’expansion métastatique, en agissant sur les capacités migratoires et invasives des cellules via la régulation du cytosquelette. Dans le troisième chapitre, nous avons exploré l’identification d’un nouveau complexe protéique, PEAK1/RASAL2, dans la progression tumorale et métastatique, spécifiquement dans le contexte des TNBC. Nous avons établi pour la première fois une interaction entre ces deux protéines et visons désormais à délimiter la région minimale requise par PEAK1 pour interagir avec RASAL2. Par la suite, nous générerons un mutant de PEAK1 incapable de se lier à RASAL2 afin d'étudier le rôle de cette interaction dans des processus clés de la tumorigenèse, tels que la migration et l’invasion cellulaires, ainsi que dans la progression tumorale et la formation de métastases. Ces travaux visent à positionner ce complexe comme un régulateur majeur de ces phénomènes et une cible thérapeutique potentielle dans le traitement des TNBC. En conclusion, nos recherches nous permettrons de progresser vers le développement de thérapies ciblées visant des acteurs spécifiques impliqués dans la formation des métastases. La combinaison de traitements existants avec le ciblage de nouveaux acteurs clés pourrait offrir un nouvel espoir pour le traitement des cancers métastatiques réfractaires, tout en améliorant la qualité de vie des patientes atteintes, ce qui demeure l’objectif central de nos travaux.
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Caractérisation de la fonction de la protéine d'échafaudage CNK pendant la fermeture du thorax chez la drosophile
Duramé, Eloïse; Therrien, Marc (2024-10)
Les cellules perçoivent des informations provenant de leur environnement et les intègrent pour produire une réponse cellulaire appropriée. La transformation du signal extracellulaire en réponse s’effectue par la collaboration d’un ensemble de protéines organisé en « voie de signalisation ». Ces voies ne fonctionnent pas de manière isolée les unes des autres, mais partagent différentes molécules de signalisation. Afin de générer une réponse spécifique, la cellule doit finement réguler ces voies de signalisation dans le temps et l’espace. Les protéines d’échafaudage jouent un rôle essentiel dans cette régulation en agissant comme des organisateurs spatiotemporels des molécules de signalisation. Les protéines Connector eNhancer of KSR (CNK), conservées au cours de l'évolution, font partie de cette classe de protéines. Initialement identifiée chez Drosophila melanogaster, la protéine CNK agit comme un régulateur positif de la voie RAS-ERK. Chez les mammifères, ces protéines participent à diverses voies de signalisation impliquant des petites GTPases. Il a récemment été rapporté que la protéine CNK2A humaine promeut la migration des cellules cancéreuses dans un modèle de cicatrisation de plaie in vitro. L’objectif de notre étude est d’explorer si la capacité à promouvoir la migration de CNK est conservée chez la drosophile en utilisant un modèle de cicatrisation in vivo : la fermeture du thorax. Lors de cet événement, les épithéliums dorsaux des deux disques imaginaux de l'aile, appelés héminota (HEs), migrent sur un épiderme larvaire (LEC) et fusionnent au niveau de la ligne médiane pour former un épithélium continu. Dans un premier temps, nous avons montré que la déplétion de la protéine d’échafaudage CNK induit une fente à la ligne médiane des thorax des mouches adultes. Des observations en temps réel révèlent que CNK contrôle la migration et la fusion des HEs, ainsi que l’intégrité du LEC. Des expériences de surexpression montrent que la partie C-terminale de CNK (CNK-CT) agit comme un dominant négatif lors de cet événement. De façon intéressante, cet effet ne dépend pas de sa liaison à la kinase RAF, mais de sa liaison à la membrane plasmique et de son interaction à la kinase non-réceptrice Src42A. Nous avons également identifié la région minimale de CNK-CT agissant comme un dominant négatif. Ces résultats font l’objet d’un manuscrit en préparation. Dans un second temps, nous avons entrepris d’identifier le mécanisme d’action de la protéine CNK lors de la fermeture du thorax. Nous avons examiné l’implication de CNK dans la régulation de la cascade JNK, une voie primordiale pour cet événement. En parallèle, nous avons montré que CNK interagissait avec la kinase de la famille Ste20 Misshapen (MSN) et que cette interaction semble requise pour la fermeture du thorax. Par la suite, nos expériences de miniTurboID suggèrent que CNK est à proximité de protéines impliquées dans le trafic vésiculaire, la migration cellulaire, la transduction du signal et la régulation de la voie Hippo. L’implication de ces interacteurs dans la fermeture du thorax est en cours d’investigation. Cependant, nous avons mis en lumière l’implication d’une nouvelle voie dans la fermeture du thorax : la voie Hippo. Ainsi, ces travaux de recherche suggèrent que la capacité promigratoire de CNK est conservée chez la drosophile et que CNK contrôle le processus de fermeture épithéliale lors de la fermeture du thorax. Des travaux supplémentaires affineront la compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent cet événement. Notre travail participe potentiellement à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques dans des maladies liées à un défaut de fermeture épithéliale, comme des défauts de formation du tube neural ou la cicatrisation.
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Étude de la cognition sociale dans la perception du rire : exploration des modulations de l’activité cérébrale en MEG
El Khantour, Clara; Jerbi, Karim; Dumas, Guillaume (2024-08)
Cinq fois toutes les dix minutes. C’est la fréquence de nos rires en conversation. Le rire est une vocalisation essentielle à nos interactions sociales. Il peut varier en termes d’intention, étant soit spontané, soit volontaire. L’écoute de ces rires entraîne différentes activités cérébrales : le rire spontané active les régions du traitement auditif, tandis que le rire volontaire sollicite davantage les zones liées à la théorie de l’esprit. Cependant, la précision temporelle de ce traitement reste encore peu explorée. L’objectif de ce mémoire est d’améliorer notre compréhension des corrélats neuronaux spatio-temporels sous-tendant la perception du rire volontaire et spontané. Dans le premier article, nous avons réalisé une revue de la littérature qui a pour objectif de donner un aperçu global de la recherche actuelle dans les neurosciences de la perception auditive du rire. Dans le deuxième article, nous cherchons à déterminer les corrélats spatio-temporels de la perception et de l’évaluation du rire volontaire et spontané en utilisant la magnétoencéphalographie. Nous mettons en avant le rôle central des traitements cognitifs tardifs sous-tendus par des régions impliquées dans la cognition sociale, le traitement sensorimoteur et émotionnel. Finalement, nous avons développé une tâche expérimentale pour tester le rôle médiateur des capacités de synchronisation interpersonnelle dans les compétences sociales et la capacité à discriminer les rires. En conclusion, ce mémoire montre que l’intégration de l’information neuronale spatio-temporel permet de mettre en évidence des différences tardives dans le traitement du rire volontaire et spontané qui sont sous-tendus par des régions impliquées dans la cognition sociale.
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Relationship between MRI-detected cerebrovascular pathology, cerebrovascular architecture, and the age-related dementias
Housni, Ikrame; Badhwar, AmanPreet; Narayanan, Sridar (2024-08)
Les hypersignaux de la substance blanche (HSB), détectables par IRM, sont fréquents dans les maladies neurodégénératives liées à l'âge (MND) et servent de marqueurs critiques des anomalies cérébrovasculaires. Cette étude examine la relation peu explorée entre le volume spécifique des HSB par territoire artériel (VHSB-TA) et les performances cognitives dans les MND. En utilisant la vaste cohorte CCNA COMPASS-ND (N=927 pour l'étude de la distribution des HSB ; N=756 pour l'étude de la cognition) et la cohorte NIFD (N=194 pour l'étude de la distribution des HSB), nous avons analysé les HSB dans dix catégories cliniques, avec une évaluation de la cognition dans 6 de ces catégories. Les HSB ont été segmentés à partir des scans IRM FLAIR et T1-pondérés, et un atlas artériel a été utilisé pour calculer le VHSB-TA. Les performances cognitives ont été mesurées à l'aide des tests de Temps de Réaction Simple (TRS), de Temps de Réaction à Choix (TRC), de Substitution de Symboles (DSST) et d'Évaluation Cognitive de Montréal (MoCA). Les analyses statistiques ont utilisé des modèles linéaires ajustés pour l'âge, le sexe, le diagnostic clinique et les comparaisons multiples. Nos résultats ont révélé des différences significatives dans la distribution des HSB spécifiques aux TA selon les territoires, les catégories cliniques et les sexes. Notamment, des schémas similaires de HSB ont été observés dans les trouble cognitif léger (TCL) et la maladie d'Alzheimer (MA), avec et sans une charge élevée de lésion cérébrale vasculaire. Nous avons également identifié une asymétrie gauche-droite et des différences spécifiques au sexe dans plusieurs MND. Les scores cognitifs étaient affectés de manière variable par le VHSB selon le test cognitif et le TA impliqués. Les analyses spécifiques aux MND ont montré des scores DSST plus faibles liés à un VHSB-PCA plus élevé dans les TCL, et une précision TRC plus faible liée à un VHSB-ACA et MCA plus élevé dans les MA. Ces résultats suggèrent que les HSB spécifiques aux TA contribuent au déclin cognitif indépendamment des protéinopathies centrales dans les MA. Globalement, notre étude identifie les TA particulièrement susceptibles à la formation de HSB dans diverses MND et révèle des signatures uniques de HSB spécifiques aux TA qui pourraient améliorer la précision diagnostique. L'association constante d'un VHSB plus élevé avec une performance cognitive inférieure souligne le rôle significatif des HSB dans le déclin cognitif. Notamment, la perspective spécifique aux TA offre des perspectives nouvelles sur les associations topologiques artérielles des HSB avec différents types de troubles cognitifs. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si ces associations sont dues aux HSB ou à d'autres pathologies des MND.
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Impact d’une orthèse de genou personnalisée sur la biomécanique articulaire du genou d’adolescents présentant un valgus dynamique
Moisan, Philippe; Nault, Marie-Lyne; Begon, Mickaël (2024-08)
La déchirure du ligament croisé antérieur (LCA) est une blessure sportive commune souvent causée par un valgus du genou et un pivot rapide lors des gestes sportifs. La reconstruction chirurgicale est le traitement de choix pour favoriser le retour au sport, mais l’échec du greffon reste une complication fréquente et potentiellement dévastatrice. Le valgus dynamique du genou pendant les tâches sportives a été décrit comme l’un des prédicteurs les plus importants des ruptures du LCA ou de l’échec de la greffe. Notre étude randomisée à devis croisé évalue l’impact biomécanique d’une orthèse de genou personnalisée imprimée en 3D (genouillère Evoke, Osskin) sur les paramètres biomécaniques du genou lors de trois tâches unipodales. Vingt-deux adolescents présentant un valgus dynamique ont été recrutés. La biomécanique de chaque participant a été analysée à l’aide de systèmes de capture de mouvement lors des tâches unipodales de squat, de saut vertical et de saut horizontal, avec et sans l’orthèse. Pour ce mémoire, les résultats ont été analysés pour 14 participants. Avec le port de l’orthèse, une réduction significative de l’abduction du tibia (valgus du genou) a été observée lors du squat unipodal et du saut horizontal. Une diminution de la translation antérieure du tibia a été observée lors du squat unipodal. Aucune autre différence statistique n’a été identifiée. Ces résultats suggèrent que l’orthèse Evoke pourrait améliorer la biomécanique du genou et potentiellement réduire les facteurs de risque de blessure du LCA et d’échec du greffon. Des essais randomisés contrôlés supplémentaires sont nécessaires pour évaluer les résultats à long terme et les implications cliniques.
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Étude du rôle du gène de l’adénylate cyclase de type 9 dans les astrocytes
Elbaz, Adam; Tardif, Jean-Claude; Rhéaume, Éric (2024-04)
L'inactivation de l’adénylate cyclase de type 9 (ADCY9) protège les souris contre l'athérosclérose uniquement en absence de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP). Cet effet est associé à une amélioration du tonus autonome. Cette modulation de l’activité du système nerveux autonome suggère que le système nerveux central est impliqué dans la réduction de l'athérosclérose induite par l’inactivation d'Adcy9. En utilisant des astrocytes et des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) avec différents génotypes du polymorphisme nucléotidique (SNP) rs1967309 d’ADCY9, il a été constaté que parmi ces deux types cellulaires, seul l'ADCY9 des astrocytes est influencé par ce polymorphisme. Nous avons exploré le rôle de l’ADCY9 dans des modèles astrocytaires et son implication éventuelle dans la cardioprotection et la neuroinflammation. Nos recherches ont porté sur l'impact de l'inactivation d’ADCY9 sur la prolifération cellulaire et l'expression des cytokines inflammatoires en réponse à la stimulation β-adrénergique et en présence d'acide palmitique (AP). Les résultats démontrent que l'ADCY9 joue un rôle significatif dans la modulation de la prolifération et des réponses inflammatoires des astrocytes. L’inactivation de l'ADCY9 a inhibé la réponse antiproliférative des lignées astrocytaires induite par l’activation β-adrénergique tout en augmentant l'expression d'interleukine (IL)-6, avec des variations notables entre les lignées cellulaires. De plus, l'étude a mis en lumière que les effets de l'inactivation de l'ADCY9 sur l'expression des cytokines inflammatoires en présence d’AP dépendent des proportions des isoformes d'adénylate cyclase (AC) présentes dans les lignées astrocytaires, révélant une interaction complexe entre l'ADCY9 et les voies de signalisation. Cette recherche illustre le potentiel de l'ADCY9 pour moduler les réponses inflammatoires dans les pathologies cardiovasculaires et neurologiques. Nous avons ainsi conclu que l’ADCY9 astrocytaire possède un rôle important dans les voies de signalisation β-adrénergique et la réponse inflammatoire induite par l’AP. Les prochaines études devraient approfondir l'exploration du rôle de l'ADCY9 astrocytaire dans le développement de l’athérosclérose et dans la modulation du système nerveux autonome.
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Comparison of Keratometric Changes after XEN Gel Stent Implantation, Glaucoma Drainage Devices and Trabeculectomy
Bachour, Kenan; Harissi-Dagher, Mona; Durr, Georges (2024-08)
Le glaucome est une cause majeure de cécité irréversible dans le monde, et la réduction de la pression intraoculaire (PIO) est le seul traitement prouvé efficace pour contrôler la maladie. Lorsque le traitement médical échoue, des chirurgies filtrantes sont réalisées pour réduire la PIO. Toutefois, ces dernières peuvent causer de l’astigmatisme chirurgicalement induit (ACI), pouvant affecter la vision. L’impact des chirurgies de glaucome minimalement invasives sur l'astigmatisme, tel que le microstent XEN, demeure peu étudié par rapport aux chirurgies filtrantes traditionnelles telles que la trabéculectomie et les dispositifs de drainage de glaucome (DDG). Cette thèse vise donc à : 1) décrire les méthodes de mesure et de calcul de l'ACI, 2) comprendre l'impact des chirurgies du glaucome sur les changements kératométriques, 3) comparer l'ACI après l'implantation du XEN, des DDG, et de la trabéculectomie. La méthode d’Alpins par analyse vectorielle a été utilisée pour calculer l'ACI, et des graphiques à double angles ont été employés pour l’illustrer. Nos résultats démontrent que bien que les trois procédures induisent de l'astigmatisme, aucune différence significative n'a été observée. Peu de différences sont notées lors de mesures par tomographie, mais la topographie suggère une tendance vers plus d’astigmatisme induit après la trabéculectomie comparé au XEN et aux DDG (p>0.05). En conclusion, cette thèse fournit des informations supplémentaires sur les résultats réfractifs et visuels après les chirurgies du glaucome, comparant pour la première fois le XEN, les DDG, et la trabéculectomie. Des études à plus large échantillon sont nécessaires dans le futur afin de mieux caractériser les différences entre ces chirurgies.

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